Медицинский портал

Фармакология адреналина

Это α и β-адреномиметик. К нему более чувствительны  β-адренорецепторы, а при увеличении дозы возбуждаются и α-адренорецепторы. К β-адреномиметическим эффектам адреналина относятся: 1) его стимулирующий эффект на сердце. Он возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, усиливая адренергические влияния на него, что приводит к повышению автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости, вследствие чего увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, а значит, ударный и минутный объемы сердца. Этот эффект сопровождается очень неблагоприятным явлением – повышением потребности миокарда в кислороде; 2) к этим эффектам  относится расширение сосудов: коронарных, легочных, мозговых, печеночных, сосудов скелетных мышц, за счет чего может снизиться диастолическое давление; 3) бронхолитический эффект, так как возбуждает β₂-адренорецепторы бронхов, адренергические влияния усиливаются и бронхи расширяются; 4) снижается тонус матки; 5) адреналин стимулирует обмен веществ. Возбуждая β-адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой, которая переводит АТФ в циклический 3’5′ АМФ (аденозинмонофосфат), который сам и через протеинкиназы стимулирует гликогенолиз в печени и мышцах и липолиз, вследствие чего появляется гипергликемия и увеличение в крови жирных кислот, которые как и глюкоза являются непосредственным источником энергии. В общем выше перечисленные эффекты, возникающие под влиянием небольших доз адреналина, адаптируют организм к усиленной мышечной деятельности. В этом и заключается биологическое значение адреналина, который поступает в кровь при эмоциональном напряжении, связанном с предстоящей борьбой или бегством.

К α-адреномиметическим эффектам адреналина, которые развиваются от больших доз, относятся: 1) мидриаз, так как адреналин возбуждает α-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, увеличивая на нее адренергические влияния, мышца сокращается, что приводит к расширению зрачка; 2) несмотря на мидриаз, внутриглазное давление снижается за счет сужения сосудов и уменьшения образования внутриглазной жидкости; 3) возбуждая α-адренорецепторы сосудов слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек и крупных магистральных сосудов, он их суживает, вследствие чего повышается артериальное давление, то есть возникает прессорный эффект; 4) адреналин сокращает капсулу селезенки; 5) повышает тонус матки; 6) сфинктеров желудочно-кишечного тракта, но снижает тонус мышц и перистальтику кишечника.

Влияние адреналина 

При подкожном введении он местно суживает сосуды, так как возбуждает в них α-адренорецепторы и через суженные сосуды всасывается в кровь медленно, то есть в малой дозе, которая возбуждает только наиболее чувствительные β-адренорецепторы. За счет возбуждения β-адренорецепторов сердца возникает тахикардия и расширение сосудов, где есть β-адренорецепторы. При внутривенном введении этой же дозы, которая сразу появляется в крови, возбуждается, кроме β-адренорецепторов и α-адренорецепторы.

За счёт возбуждения α-адренорецепторов сосуды суживаются, артериальное давление повышается. При этом на сердце действуют две противоположно-направленные силы: прямая стимулирующая за счёт возбуждения β₁-адренорецепторов сердца и рефлекторная тормозящая за счёт повышения артериального давления и раздражения барорецепторв дуги аорты, что ведёт к повышению влияния блуждающего нерва на сердце. Превалирует рефлекторная сила, поэтому возникает рефлекторная брадикардия. Такое противоположное влияние на сердце очень неблагоприятно, что в сочетании с повышением потребности миокарда в кислороде может привести к эктопическому ритму, то есть к аритмии. Поэтому адреналин в настоящее время внутривенно не вводят, за исключением анафилактического шока.

Показания к применению. При введении внутрь адреналина гидрохлорид разрушается. β- адреномиметический эффект, который достигается подкожным введением, используется: 1) при атриовентрикулярной блокаде; 2) для купирования приступа бронхиальной астмы; 3) при гипогликемии ( передозировке инсулина ); 4) интракордиально вводят при остановке сердца.  α-адреномиметический эффект используется: 1) для расширения зрачка и при некоторых формах глаукомы; 2) для удлинения и усиления эффекта местных анестетиков, так как он суживает сосуды, и анестетик в кровь всасывается медленно; 3) иногда- для остановки кровотечения применяют тампоны, смоченные адренолином; 4) в глазной и ЛОР-практике адреналин добавляют в капли и в мази как сосудосуживающее ( противовоспалительное ) средство. 5) при анафилактическом шоке адреналин является средством выбора, его вводят внутривенно для купирования бронхоспазма и повышения артериального давления.

Побочные эффекты: 1) вызывает тахикардию; 2) из-за повышения потребности миокарда в кислороде появляется боль в сердце; 3) может вызвать аритмию, при внутривенном введении повышает артериальное давление.

Норадреналина гидротартрат преимущественно возбуждает α₁-адренорецепторы, поэтому наиболее выражено у него прессорное действие. Мало выражены β-адреномиметические эффекты и практического значения не имеют. Применяют только внутривенно капельно при острой сосудистой слабости ( при струйном введении эффект длится 5-7 минут ); в/м и п/к не вводится из-за резкого сужения сосудов, вследствие чего может наступить некроз тканей.

Эфедрина гидрохлорид– алкалоид эфедры. Он является непрямым β и α адреномиметиком, так как действует пресинаптически. Эфедрин увеличивает концентрацию норадреналина в синаптической щели за счёт усиления его выделения из нервных окончаний и угнетения нейтрального захвата. Эфедрин действует аналогично адреналину, то есть у него такие же β и α-адреномиметические эффекты. Но в отличие от адреналина у эфедрина эффекты развиваются медленнее, но более длительны, так как он не инактивируется МАО и КОМТ. Он менее активен, к нему быстрее развивается привыкание, так как при повторном введении происходит истощение медиатора в окончаниях адренергических нервов. В отличие от норадреналина и адреналина эффедрин не инактивируется в желудочно-кишечном тракте, поэтому его можно вводить и внутрь. Показания к применению. Его применяют 1) прежде всего как бронхолитик; 2) можно при атриовентикулярной блокаде. Иногда – 3) при насморке; 4) для расширения зрачка; 5) как прессорное средство внутривенно, но чаще здесь используют мезатон; 6) при нарколепсии ( сонливость ), так как он стимулирует ЦНС, в связи с чем может вызвать бессонницу и на ночь вводить нельзя.

α-адреномиметики возбуждают α-адренорецепторы, суживают сосуды и                 1) повышают артериальное давление. Это их основной эффект; 2) вызывают рефлекторную брадикардию за счёт повышения давления, раздражения барорецепторов дуги аорты и усиления влияния блуждающего нерва на сердце; 3) расширяют зрачок, понижают внутриглазное давление, вызывают и другие α-адреномиметические эффекты.

Препараты делятся на α₁-адреномиметики, куда относятся мезатон и фетанол. И α₂-адреномиметики, куда относятся нафтизин и галазолин. Показания к применению. При острой сосудистой слабости применяют мезатон и фетанол, при этом их вводят только внутривенно, так как при внутримышечном и подкожном введении местно суживаются сосуды и препарат будет всасываться в кровь очень медленно. Препараты можно добавлять к местным анестетикам для удлинения и усиления их эффекта, для расширения зрачка и лечения некоторых форм глаукомы.

Нафтизин и галазалин применяют только местно при острых ринитах, гайморитах, аллергических коньюнктивитах и т.д. их длительно применять нельзя, так как развивается привыкание. Также нельзя применять при хроническом рините, так как может быть атрофия слизистой оболочки из-за сужения сосудов.

β-адреномиметики возбуждают β-адренорецепторы подобно медиатору. Стимулируя β₁-адренорецепторы сердца и повышая на него адренергические влияния, они активируют автоматзм, возбудимость, проводимость и сократимость, вследствие чего увеличивают силу и частоту сердечных сокращений, при этом повышают потребность миокарда в кислороде. Возбуждая β₂-адренорецепторы бронхов, они усиливают на них адренергические влияния, вследствие чего бронхи расширяются. Они вызывают и другие β-адреномиметические эффекты, но менее выраженные, чем у адреналина.

Препараты. Они делятся на β₁ и β₂-адреномиметики, куда относятся: изадрин ( новодрин ) и орципренамина сульфат ( алупент ); β₂-адреномиметики, куда относятся: тербуталин, салбутамол, фенотерол (беротек, партусистен), гексапреналина сульфат и др; к β₁-адреномиметикам- добутамин.

Показания к применению. Основным показанием к применению β₂-адреномиметиков,  β₁ и  β₂-адреномиметиков является бронхиальная астма. Лучше при этом применять β₂-адреномиметики, так как они не возбуждают  β₁-адренорецепторы сердца, в связи с чем не вызывают тахикардию и повышения потребности миокарда в кислороде (боль). β₁ и  β₂-адреномиметики применяют так же при антриовентикулярной блокаде, β₂– для ослабления сократительной активности матки.

Добутамин применяют при сердечной слабости взрослым. Детям не вводят, так как нет опыта.

Противовоспалительный эффект

Воспаление состоит из следующих фаз: альтерация, экссудация и пролиферация.

1) Под влиянием различных повреждающих агентов (микробов, их токсинов, лизосомальных ферментов, медиаторов и т.д.) происходит активирование фосфолипазы А₂, под влиянием которой из фосфолипидов клеточной мембраны освобождается арахидоновая кислота, продуктами метаболизма которой являются простагландины, их образование в очаге воспаления резко повышено. В высоких концентрациях простагландины способны повреждать ткани (вызывая их альтерацию), поывышать проницаемость сосудистой стенки (увеличивая экссудацию) по отношению жидкой части плазмы и повышают миграцию лейкоцитов в очаге воспаления.

Клетками поврежденных тканей, плазматическими белками образуются медиаторы воспаления. Гистамин, серотонин немедленно освобождаются из гранул тучных клеток, базофилов, эозинофилов, кинины секретируются макрофагами, образуются анафилотоксины (компоненты системы комплемента). Все эти вещества вызывают дилатацию сосудов в очаге воспаления, повышают их проницаемость, т.е. гиперемию и экссудацию, стаз крови, возникают тромбы в просвете капилляров, ацидоз, нарушается кровоснабжение тканей. […]

Эффекты снотворных средств:

1) снотворный, ради чего их в основном применяют;

2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;

3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;

4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;

5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.

Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:

1. производные барбитуровой кислоты,
2. производные бензодиазепина,
3. препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).

Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).

Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко, так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).

Ускоряют опорожнение кишечника. По механизму действия они делятся на 3 группы:

I.Средства, вызывающие химическое раздражение слизистой оболочки кишечника, куда относятся вещества:

1.Растительного происхождения а) содержащие антрагликозиды: лекарственные формы корней ревеня, коры крушины, рамнил, сенадексин, сенаде, кафиол, близкий к кафиолу регулакс. Они раздражают рецепторы преимущественно толстого кишечника, их эффект наступает через 6-12 часов, они не нарушают пищеварение и малотоксичны, поэтому их широко применяют при постоянных запорах.

б) касторовое масло из которого в двенадцатиперстной кишке под влиянием липазы образуется рициноловая кислота, которая раздражает рецепторы тонкого и толстого кишечника. Эффект наступает через 2-6 часов. Применяют при остро возникающих запорах, при хронических нельзя, так как нарушает пищеварение. Касторовое масло до сих пор продолжает применяться для стимуляции родов, так как вызывает рефлекторно увеличение сократительной активности матки.

2.Синтетические препараты, куда относятся фенолфталеин, изафенин, таблетки «изаман» и новые препараты бисакодил, гутталакс. Они возбуждают преимущественно рецепторы толстого кишечника, поэтому не нарушают пищеварение. Их эффект начинается через 6-12 часов, применяют при постоянных запорах, фенолфталеин в последнее время применяют редко из-за кумулятивных свойств и раздражающего действия на почки.

II. Средства, вызывающие механическое раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника, куда относятся:

1. Солевые слабительные: натрия сульфат, магния сульфат, карловарская соль. Они диссоциируют в кишечнике и не всасываются, вследствие чего повышают осмотическое давление, в связи с чем, нарушают всасывание жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что и приводит к возбуждению механорецепторов. Эффект наступает через 4-6 часов. Применяют при острых отравлениях различными веществами, чтобы задержать их всасывание и с химусом вывести, при остро наступающих запорах, при хронических запорах – нельзя, так как нарушают пищеварение.

2. Средства растительного происхождения, например, морская капуста содержит клетчатку, сильно набухает и, увеличиваясь в объеме, раздражает механорецепторы слизистой оболочки толстого кишечника. Применяют при хронических запорах.

3. Полимерные препараты, куда относится форлакс, который при приеме внутрь набухает и увеличивает содержание в кишечнике жидкости, что приводит к раздражению механорецепторов толстого кишечника. Не всасывается и выводится с калом. Эффект наступает через 24-48 часов. Не нарушает пищеварение и применяют при постоянных запорах.

III. Средства, размягчающие каловые массы и облегчающие их продвижение по кишечнику, куда относятся: 1. Инертные масла: вазелиновое, миндальное, оливковое и другие, которые не всасываются в тонком кишечнике и не взаимодействуют с другими химическими соединениями, размягчают каловые массы, применяют при хронических запорах, при длительном применении могут нарушить пищеварение. 2. К этим средствам также относятся синтетические дисахариды (лактулоза, сорбитол). Они не всасываются, повышают осмотическое давление, увеличивают объем содержимого толстого кишечника и соответственно увеличивают его перистальтику. 3. Быстрое опорожнение прямой кишки можно вызвать глицериновыми свечами. Они размягчают каловые массы, раздражают слизистую оболочку прямой кишки и вызывают ее сокращение. Эффект развивается через 15-30 минут.

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА: СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА,

АНКСИОЛИТИКИ И АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Средства, влияющие на психоэмоциональную сферу, то есть на высшую нервную деятельность, эмоции и поведение. По направленности действия они делятся на три группы: 1) средства, угнетающие психоэмоциональную сферу; 2) средства, стимулирующие психоэмоциональную сферу; 3) галлюциногены, быстро вызывающие кратковременные психозы, поэтому в качестве лекарственных средств их не применяют, а используют в экспериментальной медицине для воспроизведения психозов. Они заслуживают внимания и в социальном аспекте, так как вызывают психическую зависимость. К  ним относятся ЛСД-25, мескалин и др.

Сегодняшняя лекция посвящена средствам, угнетающим психоэмоциональную сферу. Они делятся на три группы: 1) седативные средства; 2) анксиолитики; 3) антипсихотические средства.

Седативные средства. Основным эффектом этих средств является седативный, то есть успокаивающий. Вместе с тем они потенцируют, то есть усиливают эффекты анальгетиков, снотворных, противоэпилептических, спазмолитических, сосудорасширяющих и др. средств. К ним относятся натрия бромид, калия бромид, бромкамфера, ново-пассит; лекарственные формы из корня и корневища валерианы (настойка, настой, экстракт), средства, содержащие препараты валерианы (валокормид, корвалол, валокардин и др.); лекарственные формы из травы пустырника (настойка, настой, экстракт, брекет); лекарственные формы из травы пассифлоры (настойка, экстракт жидкий); настойка шлемника байкалбского и др. Среди седативных средств большое место занимают соли брома, фармакология которых была изучена в лаборатории И.П. Павлова. Это были первые психотропные средства, поэтому Павлов является основоположником психофармакологии, или фармакологии высшей нервной деятельности (портрет в книге). Им было показано, во-первых, что бромиды усиливают процессы торможения и востанавливают равновесие между процессами торможения и возбуждения в коре головного мозга, особенно при повышенной возбудимости ЦНС; во-вторых, дозы этих средств зависят от типа нервной системы и ее функционального состояния. Так, лицам со слабым типом нервной системы нужны меньшие дозы, чем с сильным типом и колеблются от 0,1-1,0; в третьих, что вещества, возбуждающие психическую деятельность, например кофеин, повышают концентрацию бромидов в коре головного мозга. В связи с этим широко применяют бромиды с кофеином (микстура Павлова). Доза кофеина тоже индивидуальна.

Фармакодинамика бромидов. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, распределяются главным образом экстрацеллюлярно. Период их полувыведения равен 12 дням. Выделяются через почки, кишечник, потовые, молочные железы, кожу и слизистые оболочки.

Показания к применению седативных средств. 1) здоровым людям при реактивном состоянии (расстройство, настойка валерианы во всех аптечках); 2) при повышенной раздражительности; 3) при неврозах; 4) при болях в сердце невротического характера (валокармид, корвалол и валокардин); 5) при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; 6) для потенцирования эффектов анальгетиков, снотворных, противоэпилептических, спазмолитических средств, сосудорасширяющих средств; 7) в начальную стадию гипертонической болезни и т.д.

Седативные средства хорошо переносятся, не вызывают серьезных побочных эффектов, поэтому широко применяются главным образом амбулаторно, особенно при лечении лиц пожилого и старческого возраста.

Вместе с тем следует помнить, что бромиды кумулируют и при длительном применении в достаточных дозах могут вызвать хроническое отравление-бромизм. При этом появляются общая заторможенность, снижение памяти, угри, кашель, насморк, слезотечение, понос, зуд кожи, что связано с раздражением тканей на местах выделения бромидов. Необходимо препараты отменить и ускорить их выведение из организма. С этой целью назначают до 10-15 гр. в сутки хлористого натрия (поваренной соли),  обильное питье и мочегонные средства.

Анксиолитики устраняют симптомы невротического происхождения: страх, тревогу, внутреннее напряжение, уменьшая реактивность организма на внешние раздражители и вызывая спокойствие и невозмутимость. Они своего рода адаптогены, повышающие устойчивость организма к повседневным стрессовым реакциям. Это их основной анксиолитический эффект. Их также называют транквилизаторами, атарактиками, антифобическими средствами. Большинство из них вызывают седативный эффект, некоторые – снотворный, мышечнорасслабляющий и противосудоржный эффекты. Эти средства потенцируют эффекты снотворных, противоэпилептических средств, средств для наркоза, этилового спирта, анальгетиков, спазмалитиков, местноанестезирующих, сосудорасширяющих и других средств.

В отличии от антипсихотических средств они не влияют на вегетативную иннервацию, кроме амизила, не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидный синдром, зато вызывают лекарственную зависимость.

Классификация:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов, то есть производные бензодиазепана;
2. Агонисты сератониновых рецепторов;
3. Средства различного типа действия, куда относятся производные пропандиола, производные дифенилметана, препараты разных химических групп.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Большинство из них обладают выраженными анксиолитическим, седативным, снотворным и другими характерными для анксиолитиков эффектами. Эти препараты вызывают психическую и физическую зависимость.

Механизм действия. Главным образом в лимбической системе – центра формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионоффами хлора, что приводит к повышению чувствительности ГАМК-рецепторов к ГАМК, в следствии чего увеличивается проницаемость мембран нейронов к отрицательно заряженному хлору. Он более активно поступает в клетку, увеличивается электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, возникает гиперполяризация нейронов и удлинняется постсинаптический тормозной потенциал (усиливается процесс торможения). Функциональная активность лимбической системы и ее связь с корой головного мозга нарушаются, эмоциональный фон снижается. Эти препараты также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы восходящей части ретикулярной формации, снижая и ее активность. Все это лежит в основе анксиолитического, седативного и снотворного эффектов.

Миорелаксантный эффект связан с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и нарушением их супраспинальной регуляции. В связи с чем эти средства называют центральными миорелаксантами. (Вы изучили переферические миорелаксанты).

Классификация. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов по скорости элиминации из организма делятся на препараты:

1. длительного действия (t1/2=24-48ч), куда относятся феназепам (он самый активный), диазепам (сибазон, реланиум), хлордиазепоксид (хлозепид);
2. средней продолжительности действия (t1/2=6-24ч) – нозепам, лоразепам, алпразолам;
3. короткого действия (t1/2-6<часов) – мидазолам.

К агонистам сератониновых рецепторов относится буспирон. Он обладает выраженной анксиолитической активностью. Седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным эффектами не обладает. Действие препарата развивается через 1-2 недели. Слабо выражена способность вызывать лекарственную зависимость.

К производным пропандиола относится мемротан, он является родоначальником анксиолитиков и был внедрен в практическую медицину в 1952 году. Препарат обладает достаточным анксиолитическим и другими эффектами, характерными для анксиолитиков. К нему быстро развиваетсялекарственная зависимость. В настоящее время применяется редко.

К производным дифенилметана относится амизил. Он является центральным М-холиноблокатором. Его психотропные эффекты связаны с блокадой М-холинорецепторов в лимбической системе и восходящей части ретикулярной формации. Амизил блокирует М-холинорецепторы и в черной субстанции и обладает противопаркинсонической активностью в отличие от других анксиолитиков. Препарат блокирует и периферические М-холинорецепторы, поэтому вызывает атропиноподобные эффекты: расширяет зрачок, уменьшает секрецию экзогенных желез, в отличие от других препаратов расслабляет гладкие, а не скелетные, то есть он один из анксиолитиков влияет на вегетативную иннервацию. К препаратам этой группы относится и гидроксизин (атараск), который блокирует Н1 и в отличие от других препаратов обладает противозудной активностью.

К препаратам разных химических групп относятся  оксилидин, мебикар, мезапам. Они в отличие от «классических» анксиолитиков обладают слабым анксиолитическим эффектом, не вызывают седативный, снотворный, миорелаксантный и противосудорожный эффекты. Меньше нарушают работоспособность, их шире применяют в дневные часы («дневные анксиолитики»).

Показания к применению.

При: 1.реактивном состоянии здоровым лицам (расстройства, психоэмоциональное перенапряжение); 2. неврозах, сопровождающихся страхом, тревогой, навязчивыми идеями и т.д. 3. психопатиях; 4. широко применяется при бессоннице, в первую очередь производные бензодиазепама; 5. подготовке больных к операции для устранения страха, потенцирования средств для наркоза, местных анестетиков, и переферических миорелаксантов; 6. для потенцирования эффектов наркотических анальгетиков: в послеоперационном периоде, инфаркте миокарда и т.д. ненаркотических анальгетиков – при зубной, головной боли и т.д.; 7. для атаральгезии – одного из видов общего обезболивания – диазепам вместе с наркотическим анальгетиком (фентанил); 8. производные бензодиазепина: диазепам (сибазон, реланиум) в инъекциях для купирования судорог; 9. повышенном мышечном тонусе, сопровождающем  заболевания спинного и головного мозга, миозитах, бурситах, артритах; 10. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, лучше амизил, уменьшаюшим холинергические влияния на желудочно- кишечный тракт; 11. ишемической болезни сердца вместе с антиангинальными средствами; 12. в начальных стадиях гипертонической болезни; 13. эпилепсии вместе с противоэпилептическими средствами; 14. амизил при паркинсонизме; 15. для облегчения абстинентного синдрома, при зависимости к этиловому спирту, при наркомании и т.д.

Побочные эффекты. 1) вызывают психическую и физическую зависимость; 2) снижают умственную и физическую работоспособность, вызывая сонливость, общую и мышечную слабость, ухудшают память, то есть вызывают амнестический эффект; 3) снижают либидо, потенцию. Все это характерно, в первую очередь, для производных бензодиазепина и пропандиола. Амизил вызывает атропиноподобные эффекты: повышает внутриглазное давление, вызывает сухость во рту, тахикардию, запоры. Анксиолитики могут вызвать и другие побочные эффекты, заслуживающие большего внимания названы. Применение анксиолитиков не должно выходить из-под контроля врача.

Антипсихотические средства внедрены в практическую медицину в 1952 году, первыми из которых были аминазин и резерпин. До них больных с психозами, например шизофренией, лечили инсулином, снотворными, седативными средствами, с помощью коразола проводили судорожную терапию. Но эти средства почти не помогали. С появлением антипсихотических средств психозы стали лечить и некоторые излечивать или вызывать ремиссию. Они изменили вид психиатрической клиники. Она перестала быть похожей на тюрьму. Называть антипсихотические средства нейролептиками, как это до сих пор делают многие, неверно, поскольку нейролептический синдром, выражающийся эмоциональной индифферентностью, то есть безразличием к окружающей обстановке, двигательным оцепенением и тремором, является не главным, а побочным, сдерживающим применение этих средств. По побочным эффектам лекарства не называют.

Эффекты антипсихотических средств. Они: 1) устраняют продуктивную симптоматику психоза (бред-суждение, несоответствующее действительности), галлюцинации (обман чувств) и психомоторное возбуждение. Это их основной антипсихотический эффект. Популярно говоря, больной с психозом не может объективно отразить в голове существующую действительность, с неврозом отражает, больной с неврозом не психбольной; 2) вызывают общеседативный эффект более выраженный, чем у седативных средств и анксиолитиков; 3) устраняют страх, тревогу, беспокойство, внутреннее напряжение (анксиолитический эффект); 4) угнетают центр терморегуляции, снижая высокую температуру и нормальную – гипотермический эффект. Если их вводить с физическим охлаждением больного, возникает гебернация – выраженное снижение температуры; 5) обладают противоикотным и противорвотным действием, в связи с блокадой дофаминорецептров пусковой (тригерной) зоны; 6) некоторые средства вызывают антигипертензивный эффект с рефлекторной тахикардией главным образом в связи с блокадой a₁-адренорецептров сосудов; 7) некоторые блокируют Н₁-рецепторы и ослабляют эффект гистамина; 8) потенцируют эффекты снотворных средств, средств для наркоза, наркотических анальгетиков, местноанестезирующих и других средств.

Механизм антипсихотического эффекта до конца не ясен, но есть основания полагать, что он связан, во-первых, с блокадой дофаминовых рецепторов в мезолимбической системе; во-вторых, с нарушением синтеза и утилизации макроэргов (АТФ, креатинфосфата), то есть со снижением энергетического обеспечения нейрохимических процессов головного мозга.

Седативный эффект, связан с блокадой адренорецепторов восходящей части ретикулярной формации и снижением ее функциональной активности. Помимо блокады адрено- и дофаминорецепторов антипсихотические средства нарушают выделение и обратный нейрональный захват биогенных аминов. Психотропные эффекты этих средств могут быть связаны с блокадой М-холинорецепторов и сератониновых рецепторов.

Классификация. Различают «типичные» препараты, которые вызывают характерный для этой группы средств побочный эффект: экстрапирамидный синдром, и «нетипичные», которые этот синдром вызывают редко и невыраженный.

К «типичным» относятся: производные фенотиазина – аминазин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин и др; производные тиоксантена – хлорпротиксен; производные бутирофенона – галоперидол, дроперидол. К «атипичным» относятся: бензамиды – сульпирид; производные дибензодиазепина – клозапин (их характеристика в книге).

Показания к применению: 1.при психозах (шизофрении и др.); 2.неукротимой икоте и рвоте; 3.для купирования гипертонического криза (аминазин, дроперидол); 4.для облегчения абстинентного синдрома при зависимости к алкоголю и наркотическим анальгетикам; 5.для нейролептоанальгезии (дроперидол, фентанил); 6.для потенцирования средств для наркоза и наркотических анальгетиков, и других заболеваний.

Побочные эффекты.

«Типичные» препараты: 1) вызывают экстрапирамидный синдром, то есть лекарственный паркинсонизм. В норме тонус скелетных мышц регулируется экстрапирамидной системой, где холинергические и глутаматергические влияния, с одной стороны, уравновешены с дофаминергическими влияниями, с другой стороны. Антипсихотические средства блокируют дофаминовые рецепторы в черной субстанции, при этом превалируют холинергические и глутаматергические влияния, и ее тормозящие действия на неостриатум ослабляется, что приводит к повышению активности мотонейронов  передних рогов спинного мозга, в следствие чего нарушается регуляция мышечного тонуса, и развивается повышение тонуса мышц, тремор (дрожание) и скованность движений. Для профилактики и ослабления этого синдрома применяют центральные М-холиноблокаторы (циклодол) или средства, угнетающие глутаматергические влияния (мидантан); 2) производные фенотиазина, особенно аминазин, могут вызвать ортостатистическую гипотонию, поэтому при внутривенном введении препарата надо лежать 2 часа; 3) некоторые препараты вызывают лейкопению (агранулоцитоз), особенно клозапин; 4) производные фенотиазина (аминазин) обладают выраженным раздражающим действием, поэтому внутрь применяют после еды, при внутримышечном введении растворяют в 2-5 мл 0,25-0,5% растворе новокаина или в изотоническом растворе хлористого натрия, при внутривенном разводят в 10-20 мл 5% (20-40%) раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида; 5) многие препараты вызывают депрессию. Эти средства могут вызывать и другие побочные эффекты. (в книге).

Причины бессонницы.

 Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, питания, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д. Возможна бессоница из-за плохого качества матраса. Для хорошегог сна лучше подходят круглые матрасы.

Виды бессонницы.

Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).

Адсорбирующие средства.

Оказывают местное действие. Они представляют собой фармакологически индифферентные, то есть лекарственно мало активные порошки. При нанесении на воспаленные и поврежденные поверхности они механически защищают чувствительные нервные окончания от раздражающих агентов. Вместе с тем, имея большую общую поверхность, они адсорбируют на себя раздражающие агенты. К ним относятся: активированный уголь, тальк и др. Большего внимания заслуживает активированный уголь, который широко применяют внутрь при острых отравлениях различными веществами в качестве физического антагониста. Он осаждает их на себе и задерживает всасывание. Активированный уголь осаждает также сероводород, поэтому назначают при метеоризме, при поносе осаждает токсины.

Средства стимулирующие рецепторы слизистых оболочек, кожи и подкожных тканей (раздражающие средства).

1.Средства растительного происхождения:

а) средства, содержащие эфирные масла, куда относятся лекарственные формы из листьев мяты перечной (настой, брикеты, масло, вода и т.д.), ментол и препараты его содержащие, например, валидол, лекарственные формы из листьев эвкалипта, семян горчицы (механизм действия горчичников в книге), плодов перца стручкового, масло терпентинное очищенное, спирт муравьиный.

б) горечи, к ним относятся настойка горькая, лекарственные формы из травы золототысячника, травы и листьев полыни горькой, корней одуванчика  и т.д. Они возбуждают рецепторы языка и рефлекторно увеличивают выделения желудочного сока, повышая аппетит.

2.Синтетические препараты: хлороформ, раствор аммиака и др.

3.Препараты, содержащие яды пчел, куда относятся таблетки «Апифор», апизартрон новый и др. и змей: випраксин для инъекций, наяксин, мазь «Випросал» (потробнее о них в книге).

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ.

Начинаем рассматривать анальгетики – препараты, которые избирательно подавляют болевую чувствительность, не устраняя сознания, другие виды чувствительности и тонус скелетных мышц в отличие от средств для наркоза.

Биологическая сущность боли. Она – спутник многих заболеваний и прежде всего является защитной реакцией организма.. Боль предупреждает о наступающей опасности, она – сигнал о патологическом процессе. Есть образное выражение «боль – сторожевой пес здоровья». Но нельзя рассматривать боль только с положительной стороны. Она не только приносит больному тяжелые страдания, но и ухудшает течение основного заболевания, а иногда может быть причиной смерти. Поэтому борьба с болью является одной из важнейших задач врача. Все это говорит о большом значении болеутоляющих средств для практической медицины.

В организме существуют ноцицептивная и антицицептивная системы. Ноцицептивная воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакцию на боль. Боль воспринимают болевые рецепторы, то есть «ноцицепторы», которые представляют собой разветвления афферентных нервов и расположены в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Раздражителями «ноцицепторов» являются химические, термические и механические воздействия, а также различные эндогенные вещества, как брадикинин, гистамин, сератонин и др. Простогландины повышают чувствительность болевых рецепторов к их раздражителям. Эта система функционирует следующим образом. Импульсы, генерированные в «ноцицепторах» по афферентным волокнам поступают в задние рога спинного мозга, где переключаются на вставочные нейроны, откуда распространяются по трем путям. Первый путь – восходящий афферентный, по которому возбуждение проводится к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу,базальным ганглиям, лимбической системе и коре головного мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию боли с соответствующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь – на мотонейроны спинного мозга, отсюда боль сопровождается двигательной реакцией. Третий путь – на боковые рога торако-люмбального отдела спинного мозга, где активируется адренергическая иннервация, в связи с чем, боль сопровождается сосудистой реакцией.

Антиноцицептивная система, наоборот, нарушает восприятие, проведение болевого импульса и формирование реакции на боль, то есть повышает порог болевой чувствительности.

Эта система представлена рядом структур мозга, центром которой является скопление энкефалиновых нейронов вокруг сильвиева водопровода. Основными, но не единственными медиаторами этой системы являются энкефалины и эндорфины, которые возбуждают опиоидные рецепторы, находящиеся в структурах центральной нервной системы и в периферических тканях. Эти рецепторы правильнее называть энкефалиновыми и эндорфиновыми, то есть по названию медиаторов, для которых их приготовила природа. Поскольку рецепторы были открыты вперед медиаторов и возбуждаются препаратами опия, поэтому их так назвали и продолжают называть.

Опиоидные рецепторы делятся на мю (подтипы 1, 2), каппа (подтипы 1, 2, 3), дельта (подтипы 1, 2) и другие. Их роль до конца не ясна. Предположительно с возбуждением мю рецепторов возникают анальгезия, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания, снижение моторики пищеварительного тракта, брадикардия и миоз; с возбуждением каппа – анальгезия, седативный эффект, дисфория, миоз, небольшое повышение моторики пищеварительного тракта, возможна физическая зависимость; с возбуждением дельта – анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ. Существуют подтипы: мю₁, мю₂, каппа₁, каппа₂ и т.д.

Эта система функционирует следующим образом. Болевой импульс активирует энкефалиновые нейроны центра этой системы, что приводит к усилению импульсации по нисходящим и восходящим путям. По нисходящим путям импульс идет на нейроны заднего рога, вследствии чего нарушается переключение импульса с аферентного волокна на вставочный нейрон. Это есть нисходящая антиноцицептивная система (представлена в книге Харкевича); по восходящим путям – к ретикулярной формации, гипоталямусу, талямусу, лимбической системе, вследствие чего подавляются вегетативная и эмоциональная реакции. В конечном счете повышается порог болевой чувствительности, то есть ослабляется боль. Хотя роль энкефалинов и эндорфинов до конца не ясна, но есть основания полагать, что они   кроме медиаторной роли также способствуют формированию положительных эмоций и стимулируют синтез некоторых биологически активных веществ.

При чрезмерно выраженной или длительной боли появляется недостаточность антиноцицептивной системы, и тогда боль подавляют болеутоляющими средствами.

В зависимости от фармакодинамики анальгетики делятся на наркотические и ненаркотические анальгетики. Отличие наркотических анальгетиков от ненаркотических. 1) Наркотические анальгетики вызывают более выраженный обезболивающий эффект, они ослабляют боль любого генеза и любой локализации. Ненаркотические анальгетики ослабляют головную, суставную, мышечную, зубную боль и боль, связанную с поражением нервов, и главным образом воспалительного генеза. При сильной боли, связанной с травмой, оперативным вмешательством и т.д. они практически не эффективны. 2) Наркотические анальгетики вызывают эйфорию и при повторном применении к ним развивается психическая и физическая зависимость. При физической зависимости и неполучении этих средств развивается абстинентный синдром. К ненаркотическим – лекарственная зависимость не возникает. 3) У наркотических анальгетиков есть специфические антагонисты, которые ослабляют все эффекты этих средств, которых нет у ненаркотических. 4) Наркотические- центрального действия, ненаркотические- переферического действия. 5) В свою очередь ненаркотические анальгетики обладают жаропонижающим и противовоспалительным эффектами.

Средства, действующие на опиоидные рецепторы делятся на 3 группы: 1) агонисты опиоидных рецепторов, которые возбуждают все опиоидные рецепторы и полностью воспроизводят эффект энкефалинов и эндорфинов, к ним относятся алкалоид опия морфина гидрохлорид, его пролонгированный препарат морфилонг, алкалоид опия кодеин, новогаленовый препарат опия омнопон, а также полусинтетические и синтетические препараты промедол, фентанила цитрат, суфентанила цитрат, алфентанил, пиритрамид и др.; 2)  а) агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, которые одни рецепторы возбуждают, а другие блокируют, к ним относятся буторфанол, нальбуфин, пентазоцин, налорфона гидрохлорид, трамадол (несколько иной механизм действия), лоперамид (имодиум) и др., б) частичные агонисты опиоидных рецепторов, куда относится бупренорфин, который возбуждает не все опиоидные рецепторы; 3) антагонисты опиоидных рецепторов, которые блокируют все опиоидные рецепторы, ослабляя все эффекты энкефалинов и эндорфинов. К ним относятся налоксон и налтрексон.

К наркотическим анальгетикам относятся агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. В отличие от агонистов агонисты-антагонисты блокируют мю рецепторы и обладают меньшим наркогенным потенциалом, то есть к ним развивается медленнее и менее выраженная лекарственная зависимость, что весьма важно, в связи с чем, они и были внедрены в практическую медицину.

Наиболее широко продолжает применяться морфина гидрохлорид, на его примере и рассмотрим наркотические анальгетики. Морфин является алкалоидом опия (застывший сок снотворного мака). Алкалоиды опия делятся на 2 группы: производные фенантрена, куда кроме морфина относится и кодеин, и производные ихзохинолина, куда относится папаверина гидрохлорид, который оказался случайным соседом морфина и кодеина, не действует на центральную нервную систему, а оказывает прямое спазмолитическое действие, то есть расслабляет гладкие мышцы

Проблемы […]