Вы находитесь здесь: Главная > Фармакология > Противовоспалительный эффект

Противовоспалительный эффект

Противовоспалительный эффект

Воспаление состоит из следующих фаз: альтерация, экссудация и пролиферация.

1) Под влиянием различных повреждающих агентов (микробов, их токсинов, лизосомальных ферментов, медиаторов и т.д.) происходит активирование фосфолипазы А2, под влиянием которой из фосфолипидов клеточной мембраны освобождается арахидоновая кислота, продуктами метаболизма которой являются простагландины, их образование в очаге воспаления резко повышено. В высоких концентрациях простагландины способны повреждать ткани (вызывая их альтерацию), поывышать проницаемость сосудистой стенки (увеличивая экссудацию) по отношению жидкой части плазмы и повышают миграцию лейкоцитов в очаге воспаления.

Клетками поврежденных тканей, плазматическими белками образуются медиаторы воспаления. Гистамин, серотонин немедленно освобождаются из гранул тучных клеток, базофилов, эозинофилов, кинины секретируются макрофагами, образуются анафилотоксины (компоненты системы комплемента). Все эти вещества вызывают дилатацию сосудов в очаге воспаления, повышают их проницаемость, т.е. гиперемию и экссудацию, стаз крови, возникают тромбы в просвете капилляров, ацидоз, нарушается кровоснабжение тканей.

Завершается воспалительный процесс стадией пролиферации, в которой наибольшую роль играют макрофаги и лимфоциты. Макрофаги ликвидируют продукты распада тканей, некоторые из них могут превратиться в фибробласты, образующие компоненты соединительной ткани и стенок мелких сосудов, восполняя дефицит тканей. Система моноцитов – макрофагов стимулирует пролиферацию синовиальных клеток (и продукцию им протеолитических ферментов, которые разрушают интерстициальный коллаген хрящевой и костной ткани, что приводит к их деструкции, продукты распада могут запустить аутоаллергический процесс, что ведет к дальнейшему повреждению сустава).

Ненаркотические анальгетики вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления, особенно хорошо подавляют экссудативное воспаление и сопровождающий его болевой синдром и существенно менее активно воздействуют на альтернативную и пролиферативную фазы.

Есть основания полагать, что

1) Они могут (как салицилаты) оказывать стабилизирующее влияние на мембраны лизосом, тормозя освобождение протеаз, предотвращают денатурацию белков.

Ненаркотические анальгетики блокируют освобождение брадикинина, серотонина, гистамина, а также простагландинов.

2) Подавление процесса экссудации является следствием снижения ими активности (или образования) медиаторов воспаления – гистамина, а) простагландинов. В результате устраняется повышенная этими факторами проницаемость сосудистой стенки; снижается отечность тканей, ограничивается гиперемия, образование лейкоцитарного вала, понижается раздражение тканевых рецепторов, что ведет к ослаблению чувства  боли.

б) Уменьшение образования брадикинина препятствует склеиванию тромбоцитов и образованию тромбов в просвете капилляров, в результате этого улучшается кровоток в очаге воспаления, предотвращается развитие стаза, ацидоза.

в) Эти вещества блокируют активность гиалуронидазы – фактор проницаемости.

г) Тормозят образование АТФ и уменьшают энергетическое обеспечение энергоемких биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивают в частности сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов).

д) Определенную роль в механизме действия играет иммунодепрессивный эффект.

е) Определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность  (индометацин, пирозолон).

Угнетение процесса пролиферации является результатом снижения под их влиянием образования в тканях энергии, необходимой для анаболических процессов, в том числе синтеза кислых мукополисахаридов и деления клеток. Наиболее отчетливо это проявляется для соединительной ткани (характеризующейся низким обменом). Подавление деления фибробластов тормозит образование ревматических гранулем, предупреждая нарушение структуры и функции органов. Понижение синтеза кислых мукополисахаридов ограничивает набухание тканей и последующее развитие фибриноидной фазы ревматического воспаления и гиалиноза. В результате сохраняется нормальная структура сосудов, не повреждается клапанный аппарат, не развивается стеноз или недостаточность.

Ненаркотические анальгетики не только могут не оказывать тормозящего влияния на деструктивные процессы в хрящевой ткани, но в ряде случаев их провоцировать. Они нарушают способность хондроцитов синтезировать ингибиторы протеаз (коллагеназы, эластазы) и этим усиливают повреждение хряща и костей. Они угнетают синтез простагландинов и устраняют повышенную гемоперфузию в очагах воспаления (в головках костей) и тормозят синтез гликопротеинов, коллагена и других протеинов, необходимых для регенерации хрящей. Несмотря на сходство в механизме действия НПВС отличаются друг от друга неодинаковым влиянием на различные фазы воспаления. На экссудативную фазу преимущественно влияют салицилаты, бутадион, амидопирин; на пролиферативную – индометацин, мефенамовая кислота.

Ненаркотические анальгетики характеризуются жаропонижающим действием.

При лихорадке, возникающей вследствие поступления бактериальных токсинов в мозг, увеличивается концентрация простагландинов (Е) в спинномозговой жидкости. Повышение концентрации простагландинов в ликворе и является непосредственной причиной нарушения функции гипоталамических терморегулирующих центров. При этом происходит активация аденилциклазы, накопление цАМФ и усиление захвата митохондриями нейронов ионов Са++. Отношение концентрации Na+ к концентрации Са++ в ликворе, омывающем терморегулирующие центры, повышается. Функция последних нормализуется и повышается температура тела.

Жаропонижающие средства понижают простагландинсинтетазу и тем самым препятствуют биосинтезу простагландинов в мозге. Конкретной причиной нормализации функции гипоталамических центров под влиянием ненаркотических анальгетиков является их антипростагландиновая активность, температура тела снижается.

Ненаркотические анальгетики влияют на обмен и функцию биогенных аминов в гипоталамусе, они обладают антисеротониновым действием, а серотонин, введенный в гипоталамус, вызывает гипертермию.

Ненаркотические анальгетики понижают лихорадочную температуру тела, на нормальную температуру они не влияют.

Понижение повышенной температуры является следствием увеличения теплоотдачи без существенного изменения теплопродукции. Происходит небольшое угнетение сосудодвигательного центра, расширение сосудов кожи, что ведет к повышенному теплоизлучению. Одновременно (также в результате изменения активности гипоталамуса), наблюдается повышение потоотделения. У взрослых людей этот механизм имеет второстепенное значение. У детей же потоотделение имеет большое значение в процессе теплоотдачи. В раннем детском возрасте на фоне повышенной температуры может возникнуть обезвоживание, ацидоз, судороги. У детей, особенно у младенцев, снизить лихорадочную температуру тела значительно труднее, чем у взрослых, что связано с несовершенством их теплорегулирующих механизмов (у них эффективна мефенамовая кислота и индометацин).

Классификация.

I.Избирательные ингибиторы циклооксигеназы – 1 и 2

А) Анальгетики – антипиретики

1.Производные пиразолона

-анальгин; «андипал» – фенобарбитал + дибазол + папаверин + анальгин

«темпалгин» – анальгин + транквилизатор

«баралгин» – анальгин + холиноблокатор + ганглиоблокатор

«пенталгин» ICN – анальгин + парацетамол + кодеин + кофеин + фенобарбитал.

-антипирин.

2) Производные пара-аминофенола

Парацетамол (калпол, панадол, майленол, эффералган). Всасывается в верхних отделах кишечника, метаболизируется в печени, выводится почками.

Цитропар (цитрамон П) – ацетилсалициловая кислота + парацетамол + кофеин + кислота лимонная + какао

Седальгин НЕО – парацетамол + анальгин + кофеин + фенобарбитал + кодеин.

3. Ненаркотические анальгетики разных химических групп  – кеторолак (долак, кеторал). У него выраженная анальгетическая активность.

Б) Нестероидные противовоспалительные препараты

1.Салицилаты: аспирин (аспирин кардио, тромбо АСС) – таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой – отсутствие раздражающего действия на слизистую оболочку желудка.

Ацелизин, натрия салицилат, салициламид.

Г) Производные пиразолидиндиона

Бутадион. Превосходит по противовоспалительной активности аспирин, эффективен при тромбофлебитах нижних конечностей.

3)Производные фенилпропионовой, фенилуксусной, индолуксусной и антраниловой кислот и препараты других химических групп.

Ибупрофен (бруфен) – обладает иммуномодулирующим действием и улучшает показатели неспецифической резистентности организма.

Ортофен (вольтарен, диклофенак-натрий) – превосходит аспирин, бутадион, ибупрофен по противовоспалительной активности.

Вольтарен-ретард – обладает пролонгированным действием.

Индометацин

Напроксен – по сравнению с ортофеном более выраженная анальгетическая активность, более продолжительное действие – 2 р. в сутки.

Пироксикам

Кетопрофен

Сулиндак

Кислота мефенамовая – по анальгезирующей активности соответствует бутадиону

«ланагесик» – мефенамовая кислота + парацетамол.

Нифлумовая кислота

II.Нестероидные противовоспалительные препараты, избирательно ингибирующие циклоксигеназу-2 (ЦОГ-2)

мелоксикам

набуметон

Побочные эффекты

1)    Ненаркотические анальгетики подавляют образование простагландинов в слизистой оболочке желудка, в результате повышается кислотность и переваривающая способность желудочного сока, нарушение кровоснабжения, повреждается структура слизистой оболочки, развиваются эрозии и язвы.

2)    Угнетают диурез, т.к. тормозят образование в канальцах почек простагландинов.

3)    Ульцерогенное действие.

Побочные эффекты:

1)Салицилаты замедляют свертывание крови. У детей может вызвать геморрагический синдром, особенно опасно применение до 1 года. При введении беременной женщине в крови плода большая их концентрация, чем в крови матери. У таких новорожденных более интенсивная мелена, кровотечения из пуповины, кровоизлияния в мозг, периорбитальные кровоизлияния и пр. Назначение салицилатов беременной женщине, особенно перед родами, противопоказано. Салицилаты могут вызвать спазм бронхов, тогда при липооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, преобладает синтез медленно реагирующей субстанции анафилаксии.

-производные пиразолона могут вызвать лейкопению и агранулоцитоз, следовательно нарушают кроветворение (большие дозы – страдает функция печени и паренхимы почек); производные анилина, производные фенилуксусной кислоты также.

-Фенацетин может вызвать явления метгемоглобинемии, наиболее опасной у детей периода новорожденности, фетальный гемоглобин которых легко окисляется, метгемоглобинредуктаза в эритроцитах практически отсутствует. Часть парацетамола превращается в токсические метаболиты, которые при длительном назначении препарата могут кумулироваться в организме и повреждать функцию печени и почек.

Характеристика отдельных групп.

1.Производные салициловой кислоты. Характерны противовоспалительное, жаропонижающее, болеутоляющее действие. Ацетилсалициловая кислота способна оказывать антиагрегационное действие, т.к. нарушает синтез тромбоксана в тромбоцитах. При  введении внутрь салицилаты всасываются в основном в тонком кишечнике, легко проникают через тканевые барьеры, более половины связываются с белками крови, химическое превращение происходит в печени, выделяются почками. Оказывают антикоагулянтное действие, конкурируют с витамином К в печени, уменьшают синтез протромбина.

2.Производные пиразолона. Амидопирин и анальгин обладают жаропонижающим, болеутоляющим и противовоспалительным действием. По жаропонижающей и анальгезирующей активности соответствуют салицилатам. Используются в комбинации с кофеином «Пирамеин» для потенцирования эффектов, с дибазолом «Амазол». Анальгин в комбинации с ганглиоблакаторами, М-холиноблокаторами «Баралгин» (максиган, спазмалгон, триган, спазган). Андипал (анальгин + дибазол + папаверин + фенобарбитал). У бутадиона в большей степени выражен противовоспалительный эффект, в меньшей –  жаропонижащий. Он заметно повышает выведение почками мочевой кислоты за счет угнетения ее реабсорбции.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасывается всасывается из ЖКТ, выделяется почками в виде метаболитов и коньюгатов, наиболее длительный эффект дает бутадион, снижение его концентрации в плазме на 50% происходит примерно через 72 ч.

3)производные пара-аминофенола

Отличается умеренным жаропонижающим и болеутоляющим действием. В последние годы применение стало ограниченным. Используется в комбинации «Кофицил», «Седальгин», «Цитрамон», «Цитропар» – вместо фенацетина использован парацетамол. Парацетамол является основным метаболитом фенацетина. Основными преимуществами являются меньшая токсичность, всасывание в верхних отделах кишечника, метаболизирование в печени, выделение в основном почками. За рубежом выпускаются в виде таблеток, капсул, микстур, сиропа, шипучих порошков «Панадол», входит в «Колдрекс».

4)производные антраниловой кислоты.

Выраженный противовоспалительный эффект (превышающий таковой салицилатов), анальгетический и жаропонижающий. Из ЖКТ хорошо всасываются, связываются с белками плазмы, выводятся в основном в виде метаболитов.

5)производные фенилпропионовой кислоты

Выраженный противовоспалительный эффект, уступающий индометацину, ортофену, более выражен, чем у салицилатов, анальгетичекий и жаропонижающий эффекты, активны при приеме внутрь, выделяются почками в основном в виде метаболитов.

6)производные нафтилпропионовой кислоты

Обладают противовоспалительной, жаропонижающей, болеутоляющей активностью. Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-Na, но превосходит по болеутоляющему действию. Отличается более продолжительным действием, чем другие противовоспалительные препараты, в связи с чем применяется 2 раза в сутки.

7)производные разных химических групп (оксикамов)

Пироксикам по многим показателям похож на других представителей этой группы средств, но отличается большей длительностью действия. Хорошо всасывается из ЖКТ, выводится желчью в кишечник и участвует в энтерогепатической циркуляции, чем поддерживает свой уровень в плазме крови, постепенно печень извлекает его из крови, полупериод его в жизни в организме – 1,5-2 дня. По интенсивности эффектов у больных с ревматоидным артритом пироксикам соответствует или превышает эффекты индометацина и бруфена.

Применение:

1.Жаропонижающий эффект: показаны только при температуре 38,5-390, нарушающей общее состояние ребенка. Лихорадка активирует механизмы неспецифической защиты организма от инфекции. При повышении температуры происходит мобилизация лейкоцитов из мест депонирования, повышается их фагоцитирующая активность, повышается продукция интерферона, завершается фагоцитоз. При гипертермии они показаны всем детям, т.к. активируется симпатическая нервная система и нарушается гемодинамика: происходит сужение сосудов кожи, спазм прекапиллярных сфинктеров нормализует микроциркуляцию, развивается гипоксия тканей. Особенно опасна гипоксия мозга, которая может привести к возникновению отека мозга и к судорогам. У некоторых детей нарушение общего состояния может возникнуть и от сравнительно невысокой температуры (фебрильные судороги), нарушение деятельности сердца. Если в анамнезе судороги и ВПС, то назначают жаропонижающее при невысокой температуре. Нельзя слишком резко снижать температуру с высоких до нормальных величин, т.к. у детей это может сопровождаться коллапсом.

2.Обезболивающий эффект:

1)подавляют в основном боли, связанные с воспалением, и их применяют при миозитах, невритах, менингитах, пульпитах

2)если их эффект потенцировать спазмолитиками и антигистаминными средствами, то могут быть использованы для снятия патологических импульсаций от внутренних органов (тройчатка).

3)в силу каких-то обстоятельств купируется патологическая импульсация от органов малого таза.

3.Противовоспалительный эффект

–при воспалительном поражении внесуставных мягких тканей (бурсит, тендинит, капсулит, синовит) ревматического и неревматического происхождения

-произвоные индолуксусной кислоты при экссудативных формах воспаления различной локализации, и воспалений, сопровождаемых дегенеративными изменениями в суставах – деформирующий остеоартроз, при коллагенозах: склеродермии, при ревматоидном артрите.

Используется бутадион при подагре.

Нарушается обмен мочевой кислоты, микрокристаллы мочевой кислоты (ураты) отлагаются в соединительной ткани и на них развивается воспаление (асептическое). Бутадион устраняет воспаление и боль. Индометацин за счет противовоспалительного эффекта. Сосудорасширяющим действием и влияющих на реабсорбцию натрия (в петле Генле) и воды (в собирательных трубках), сказывается их антагонизм с вазопрессином.

  • Digg
  • Del.icio.us
  • StumbleUpon
  • Reddit
  • Twitter
  • RSS

Оставить комментарий