Медицинский портал

Если
снотворное […]

Миорелаксанты

Расслабляют скелетные мышцы, так как нарушают проведение импульсов с соматических нервов на эти мышцы. Эти средства стали широко применяться в медицине в 40 годах 20 века. Большинство препаратов сначала расслабляют мышцы глазного яблока, лица, шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы: межреберные и диафрагму, что сопровождается остановкой дыхания. Диапазон между дозами, вызывающими паралич наиболее чувствительных мышц, и дозами, вызывающими полную остановку дыхания, называется широтой миопаралитического действия. В зависимости от механизмов действия миорелаксанты делятся: 1. Антидеполяризующего действия, которые блокируют Н-холинорецепторы скелетных мышц от ацетилхолина и нарушают проведение импульсов с соматических нервов на скелетные мышцы. К ним относятся тубокурарина хлорид, панкурония бромид, пипекурония бромид (адуран), атракурия безилат, векурония бромид, мелликтин в таблетках и др. 2. Деполяризующие миорелаксанты, которые возбуждают Н- холинорецепторы этих мышц и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, т.к. в отличие от ацетилхолина он не инактивируются холинэстеразой. К ним относится дитилин. 3. Смешанного типа действия, которые сочетают деполяризующие и антидеполяризующие свойства, куда относится диоксоний. По продолжительности действия миорелаксанты делятся на 3 группы: короткого действия (5-10 минут) – дитилин; средней продолжительности (20-30 минут) – векурония бромид, атракурия безилат; длительного действия – тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид, эффект которых длится более 30 минут.

Миорелаксанты широко применяют во время операций на грудной, брюшной полостях и на конечностях, для облегчения их проведения. Расслабление скелетных мышц является обязательным компонентом наркоза. Миорелаксацию вызывают и многие средства для наркоза, но в больших дозах опасных для больного. Миорелаксанты сделали наркоз менее опасным, так как на фоне их применения уменьшается доза средств для наркоза – это самое главное, ради чего их внедрили в практическую медицину. Иногда их можно применять при вправлении вывихов, репозиции костных отломков, переломах, для купирования судорог, но об этом только пишут в книгах, и практически не применяют из-за опасности остановки дыхания. Миорелаксанты вводят, как правило, только после перевода больного на искусственное дыхание. Для ослабления эффектов антидеполяризующих миорелаксантов вводят антихолинэстеразные средства, например, прозерин, он блокирует холинэстеразу и накапливает ацетилхолин в мионевральном синапсе, который по закону конкуренции вытесняет миорелаксант с Н- холинорецепторов скелетных мышц, но при этом ацетилхолин накапливается и в холинергических синапсах, где есть М-холинорецепторы, возбуждая их и  вызывая массу побочных эффектов: брадикардию, бронхоспазм и т.д. Поэтому для сужения спектра терапевтического действия антихолинэстеразных средств предварительно вводят М- холиноблокаторы, например, атропина сульфат, который блокирует М-холинорецепторы от накопленного ацетилхолина и ослабляет его эффекты. Антихолинэстеразные средства эффект деполяризующих миорелаксантов усиливают. Для ослабления их эффектов (дитилина) вводят свежецитратную кровь, с содержанием там ложной холинэстеразы, которая инактивирует миорелаксант.

Комбинированное действие лекарственных средств.

Из современной фармакотерапии любого заболевания трудно привести пример, когда для лечения больного применяется только одно лекарственное средство.

На практике очень часто приходится применять одновременно несколько препаратов. Полипрагмазия является актуальной проблемой фармакотерапии.

Цели комбинирования лекарств:

– увеличение эффективности и/или активности веществ;

– нейтрализация ранее введенных веществ при их передозировке (явление антагонизма); предупреждение или ликвидация нежелательных эффектов;

– борьба с сопутствующей патологией.

Однако при неправильном комбинировании возникает уменьшение эффективности   и/или  активности  лекарств,   увеличивается  опасность возникновения нежелательных реакций.

Когда наблюдается взаимоусиление эффектов лекарственных средств -говорят о синергизме, а когда ослабление – антагонизме.

Различают следующие виды синергизма:

1. Конечный результат комбинированного эффекта равен сумме эффектов отдельно взятых препаратов – это суммированное действие. В качестве примера можно привести комбинированное применение гипотензивных средств. На фоне отдельно взятых 2-х гипотензивных средств АД снижается на30 ммрт. ст., а при их комбинации в тех же дозах АД понижается на60 ммрт. ст,

2. Результат комбинированного действия превышает сумму эффектов отдельно взятых препаратов – это потенцированное действие. Например, отдельно гипотензивные препараты снижают АД всего на15 ммрт. ст., а вместе – на60 ммрт. ст.

Как правило, суммирование наблюдается в тех случаях, когда применяемые лекарства имеют однотипный механизм действия. Потенцирующий же эффект возникает при комбинации лекарственных средств с разным механизмом действия.

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия). Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении   антибиотиков-аминогликозидов   (стрептомицин,   канамицин, гентамицип) и мочегонных препаратов (фуросемид, этакриновая кислота) резко возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений, введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами сопровождается аритмией. В ряде случаев наблюдается такое усиление главного эффекта, что он перерастает в токсический (ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов и таким образом создает условия для проявления геморрагического действия непрямых антикоагулянтов).

Антагонизм – это взаимодействие между двумя или несколькими веществами, в результате которого уменьшаются или полностью устраняются эффекты одного из них или обоих.

Антагонизм может быть результатом прямого химического или физико-химического взаимодействия между лекарственными веществами, в результате чего образуются индиферентные или малоактивные продукты. Данный вид антагонизма называется фармацевтическим.

Другая форма антагонизма проявляется на уровне фармакологического действия и называется физиологическим. Физиологический антагонизм может быть прямым и косвенным, При прямом физиологическом антагонизме лекарственные средства действуют на одни и те же рецепторы. Пример: пилокарпин и атропин, адреналин и b – адреноблокаторы.

Прямой антагонизм часто проявляется между веществами, имеющими сходное строение.

Непрямой антагонизм возможен между веществами, имеющими разный механизм действия и вызывающие противоположные эффекты. Пример-действие атропина и b-адреноблокатора на сердце.

Явления антагонизма, причем всех форм, широко используются в медицинской практике для лечения отравлений. Физико-химический антагонизм будет направлен на инактивацию отравляющего вещества, а физиологический – на проведение патогенетической и симптоматической терапии.

Антагонизм используется для коррекции некоторых побочных эффектов в действии лекарственных средств. Пример: некоторые ингаляционные наркозные средства вызывают брадикардию и даже остановку сердца, для предупреждения которых используется атропин.

Под синерго-антагонизмом подразумевают ситуацию, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются.  В составе таблеток “Аэрон” скополамин и гиосциамин являются синергистами по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.

Взаимодействие между лекарственными средствами, проявляющееся в виде синергизма и антагонизма, может возникать на всех уровнях фармакокинетики: всасывания, распределения, биотрансформации, экскреции и называется фармакокинетическим.

Адренергический синапс состоит из пресинаптической мембраны, то есть окончаний адренергического нерва, синаптической цели и постсинаптической мембраны, то есть эффектора.

На пресинаптической мембране из тирозина под влиянием ряда ферментов образуется дофа, дофамин и затем норадреналин, который находится здесь в виде трех фракций: стабильной (резервной), лабильной и свободной, из которой норадреналин выделяется при поступлении нервного импульса. Эти фракции находятся в состоянии динамического равновесия, то есть при истощении одной, она пополняется из другой. На постсинаптической мембране находятся адренорецепторы, то есть биохимические системы чувствительные к норадреналину. В зависимости от чувствительности к различным веществам адренорецепторы делятся на α-адренорецепторы, которые делятся на α_1, α₂  и  β-адренорецепторы, которые делятся на β₁, β₂ , β₃.  α₁-адренорецепторы располагаются постсинаптически, а именно в сосудах: слизистых оболочек, кожи, подкожной клетчатки, кишечника, почек, в крупных магистральных сосудах, а также в центральной нервной системе, радикальной мышце радужки, в капсуле селезенки, в мышцах и сфинктерах желудочно-кишечного тракта, матке, мочевом пузыре и т.д. α₂-адренорецепторы находятся, во-первых,  пресинаптически и регулируют  обратную отрицательную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении выделение норадреналина уменьшается, а при блокаде  – увеличивается; во-вторых, внесинаптически, то есть к ним нерв не подходит. Например, в некоторых сосудах и возбуждаются адреналином,ц иркулирующим в крови.

Постсинаптические и внесинаптические β-адренорецепторы распологаются: β₂ – в коронарных, мозговых, печеночных, легочных сосудах и сосудах скелетных мышц, а также в бронхах, матке, печени и др. β₁-адренорецепторы, например, находятся в сердце, β₃ – в жировой ткани. β-адренорецепторы находятся и в центральной нервной системе. Пресинаптические β₂-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь выделения норадреналина в синаптическую щель, то есть при их возбуждении увеличивается выделение норадреналина, а при блокаде – уменьшается. Функционально более важны пресинаптические α₂-адренорецепторы, чем β₂-адренорецепторы. Через α-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует стимулирующие влияния на органы и ткани, например, сосуды суживаются, капсула селезенки и матка сокращаются, кроме кишечника, тонус мышц которого снижается. Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует угнетающие влияния на органы и ткани, например, бронхи и матка расслабляются, сосуды расширяются. Но возбуждение β₁-адренорецепторов сердца сопровождается стимуляцией его работы. Через β-адренорецепторы симпатическая нервная система реализует активирующие влияния и на обмен веществ, стимулируя гликогенолиз и липолиз. Судьба выделенного в синаптическую щель норадреналина. Адренергический синапс работает более экономно, чем холинергический, здесь до 80% выделенного норадреналина вновь захватывается нервным окончанием (нейрональный захват) и депонируется. Небольшая часть захватывается постсинаптической мембраной, то есть эффектором (экстранейрональный захват). Моноаминооксидаза (МАО) инактивирует норадреналин в волокне и эффекторах, а катехол-О-метилтрансфераза – в щели, в крови и также в эффекторах.

Классификация

I.Адренопозитивные, то есть средства, улучшающие проведение импульсов через адренергический синапс.

1.α и β-адреномиметики постсинаптического (прямого) действия, куда относятся адреналина гидрохлорид или гидротартрат, норадреналина гидротартрат, и пресинаптического (непрямого) действия, куда относится эфедрина гидрохлорид.

2.α-адреномиметики.

3.β-адреномиметики.

II.Адренонегативные, то есть средства, ухудшающие проведение импульсов через адренергический синапс.

1.Средства постсинаптического действия, то есть адреноблокаторы, которые в свою очередь делятся на α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α и β-адреноблокаторы.

2.Средства пресинаптического действия, то есть симпатолитики.

Роль ацетилхолина и холинэстеразы.

Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов. Она готова возбудиться, те есть находится в состоянии боевой готовности. При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин, который возбуждает холинорецепторы мембраны, изменяя их конформацию, что приводит к повышению ее проницаемости для натрия. Натрий положительно заряженный поступает в клетку и вызывает деполяризацию мембраны, а калий выходит из клетки, вызывая реполяризацию, возникает потенциал действия и импульс передается. Следовательно, ацетилхолин, как таран толкает натрий в клетку. Для того чтобы импульс передался на эфректор, необходимо, чтобы вслед за депаляризацией наступила реполяризация. Для этого действие ацетилхолина должно прекратится, как только он повысил проницаемость мембраны. Для этого природа приготовила холинэстеразу, которая гидролизует ацетилхолин и прекращает его эффект. Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу. Синапс не может функционировать как без ацетилхолина, так и без холинэстеразы, они функционируюр по закону единства и борьбы противоположности. С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым стимулировать проведение импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через него. В зависимости от этого средства, действующие на холинергический синапс делятся:

1.Средства, влияющие на М- и Н- холинорецепторы

а) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбохолин;

б) М, Н-холиноблокаторы: циклодол

2.Антихолинэстеразные средства

3.Средства, влияющие на М-холинорецепторы

а) М-холиномиметики

б) М-холиноблокаторы

4.Средства, действующие на Н-холинорецепторы

а) Н-холиномиметики

б) Н-холиноблокаторы, которые делятся на ганглиоблокаторы и миорелаксанты.

М-холиномиметики возбуждают М-холинорецепторы подобно ацетилхолину и воспроизводят его эффект.

Местное действие, то есть действие на глаз. Они вызывают:

1) миоз,то есть сужение зрачка, так как возбуждают М- холинорецепторы круговой мышцы радужки, усиливая на нее холинергические влияния, мышца сокращается, а зрачок суживается, это пример прямого эффекта;

2) снижают внутриглазное давление, так как суживается зрачок, радужка становится тоньше, что улучшает отток внутриглазной жидкости из передней камеры, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры. Это пример косвенного эффекта;

3) вызывают спазм аккомодации,так как возбуждают М- холинорецепторы ресничной мышцы, холинергические влияния на нее увеличивают, она сокращается, циннова связка расслабляется, и хрусталик в силу своей эластичности становится более выпуклый (увеличивается кривизна хрусталика), развивается спазм аккомодации, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (фармакологическая близорукость).

Резорбтивное действие проявляется после всасывания в кровь:

1) повышают тонус гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, желчевыводящих путей и т.д.), так как возбуждают в них М- холинорецепторы, усиливая на гладкие мышцы холинергические влияния, вследствие чего мышцы сокращаются;

2)стимулируют функцию желез внешней секреции (потовых, сальных, слюнных, желудочно-кишечного тракта, бронхиальных и т.д.), так как возбуждают в железах М-холинорецепторы, усиливая на них холинергические влияния;

3) снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца, в конечном счете снижают работу сердца и вызывают брадикардию, так как возбуждают М-холинорецепторы сердца, усиливая на него холинергические влияния, а они угнетающие на сердце;

4) расширяют сосуды. Тонус большинства сосудов имеют только адренергическую иннервацию. Вместе с тем, там имеются не получающие иннервации, то есть внесинаптические М-холинорецепторы, при возбуждении которых сосуды расширяются.

Известно, что уровень артериального давления зависит от: 1) работы сердца, на сколько мощный сердечный выброс, 2) тонуса сосудов, 3) объема циркулирующей крови. Поскольку М-холиномиметики снижают сердечный выброс и расширяют сосуды, они снижают 5) артериальное давление.

Препараты: пилокарпина гидрохлорид и ацеклидин. Показания к применению. Основным показанием к применению этих средств является глаукома (заболевание глаз, при котором повышается внутриглазное давление, и если не оказать помощь, глаз гибнет). Резорбтивный эффект пилокарпина не используется в связи с его высокой токсичностью. Ацеклидин менее токсичен, поэтому иногда применяют при атонии матки, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта.

Антихолинэстеразные средства блокируют холинэстеразу тем самым увеличивают концентрацию ацетилхолина в синапсе, в связи с чем его эффект усиливается и удлиняется на М- и Н- холинорецепторы. Таким образом, эффект антихолинэстеразных средств опосредуется через ацетилхолин в отличие от М-холиномиметиков, которые сами возбуждают М-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства не действуют на изолированные органы. М-холиномиметические эффекты этих средств совпадают с эффектами М-холиномиметиков. Они также вызывают миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации. Повышают тонус гладких мышц и функцию желез внешней секреции, угнетают работу сердца, вызывают брадикардию, снижают артериальное давление за счет подавления работы сердца. Правда, некоторые средства сами несколько возбуждают внесинаптические М-холинорецепторы сосудов и расширяют их. В отличие от М-холиномиметиков спектр терапевтического действия антихолинэстеразных средств шире, так как у них есть и Н-холиномиметические эффекты. К таковым относится повышение тонуса скелетных мышц, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в мионевральном синапсе, вследствие чего его эффект усиливается и удлиняется на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В малых дозах ацетилхолинэстеразные средства стимулируют центральную нервную систему.

Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста.  В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед. до родов и на новорожденного (до 4 нед.). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью   многих   ферментов,   функций   почек,   повышенной проницаемостью  гематоэнцефалического  барьера,  недоразвитием   ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к веществам влияющим на ЦНС (в частности к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В Государственной фармакопее приведена таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих веществ для детей разного возраста. Для остальных веществ расчет можно упростить, приняв, что на каждый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем, их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Выяснение особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста (так называемая гериатрическая фармакология) приобретает все большее значение, так как удельный вес лиц этих возрастных групп среди общего числа населения значительно возрос.

Фармакологический эффект и пол. В эксперименте на животных было показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ. Однако клинически проблема зависимости фармакологического действия от пола исследована недостаточно.

Фармакологический эффект и генетические факторы. Сегодня разрабатывается специальная область фармакологии – фармакогенетика, которая занимается исследованием роли генетического фактора в чувствительности организма к лекарственным средствам.

Состояние организма и фармакологические эффекты. Жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Сердечные гликозиды усиливают сократительную активность миокарда только при сердечной недостаточности.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средства могут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Хотя объем сведений в области хронофармакологии ограничен, значимость этих данных для рационального дозирования препаратов в зависимости от времени их приема не вызывает никаких сомнений. Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.

Виды действия лекарственных средств.

Местное действие. Местное действие лекарственных средств возникает на месте его применения (кожа, слизистые). Местное действие может быть обволакивающим,   вяжущим,   прижигающим,   противовоспалительным, местноанестезирующим, раздражающим. Однако истинно местное действие наблюдается крайне редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

Рефлекторное действие – изменение лекарствами функции органов в результате прямого влияния  на чувствительные нервные окончания. Возбуждение нервных окончаний сопровождается возникновением нервного импульса, который по рефлекторным дугам при участии ЦНС передается на исполнительные  органы  с  последующим   изменением   их  функции. Рефлекторными эффектами при возбуждении экстерорецепторов обладают кожные   раздражители;   интерорецепторов   –   рвотные,   желчегонные, слабительные, отхаркивающие средства; хеморецепторов сосудов – аналептики, проприорецепторов скелетных мышц – миорелаксанты. Например, при вдыхании раздражающих средств возникают рефлексы с дыхательных путей на сердце, дыхательный центр. Использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи).

Резорбтивное действие. Резорбтивное действие лекарственные средства оказывают после всасывания, поступления в кровоток, а, затем, в ткани. Выделяют несколько разновидностей резорбтивного действия. Оно может быть прямым и косвенным.

Прямое (первичное) действие – изменение лекарствами функции органов в результате действия на клетки этих органов (усиление сердечных сокращений сердечными гликозидами вследствие блокады Na⁺, K⁺ – АТФ-азы мышечных клеток миокарда; повышение мочеобразования при действии мочегонных средств на реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие – изменение лекарствами функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения ® улучшают кровоток в почках ® повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное.

Избирательное (элективное) действие. При резорбтивном действии некоторые ткани организма могут проявлять высокую чувствительность к лекарственному средству. Это связано с высоким сродством лекарственного средства к биохимическим процессам данного органа (например, йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). В таких случаях говорят, что лекарственное средство оказывает избирательное действие на данный орган. Лекарственные средства с избирательным действием оказывают направленное действие, они, как правило, изменяют функции только одного органа. Лекарственные средства с избирательным действием обладают узкой широтой спектра действия. Если же вещество действует на многие органы, то говорят, что данное вещество действует малоизбирательно или обладает большой широтой спектра действия. Понятно, что лекарственные средства с узким спектром фармакологического действия более предпочтительны и более безопасны. К сожалению, пока лишь немногие лекарства способны оказывать прицельное действие на патологически измененный орган.

Главное действие – совокупность изменений в организме, для достижения которых лекарства применяют в клинике.

Побочное действие – дополнительные, нежелательные эффекты лекарств. Различные фармакологические эффекты одного и того же средства могут оказаться главными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главным действием адреналина является расширение бронхов, при гипогликемической коме – усиление гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.

Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с  циторецепторами, характерно для  большинства лекарственных средств.

Необратимое действие возникает в результате ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как правило, обладающих высокой токсичностью.

Любой фармакологический эффект, возникающий на фоне лекарств, обусловлен определенными изменениями биохимических систем (активности ферментов, медиаторов и т.д.). Влияние лекарств на биохимические процессы, происходящие в организме человека, и лежит в основе их механизма действия.

Механизм действия каждого препарата, уникален, но тем не менее можно говорить о каких-то общих закономерностях механизма действия лекарств.

Прежде всего нужно отметить психогенный фактор. Является доказанным научным фактом, что вес психогенного фактора в реализации терапевтического эффекта может достигать 50% как в положительную так и отрицательную сторону.  Психогенный фактор настолько важен, что при клинических испытаниях новых лекарств проводится слепой контроль, а иногда двойной слепой контроль в действии нового препарата. Действие нового лекарства обязательно нужно сравнивать с пустышкой, т.е. каким-то индифферентным средством, имеющим такую же лекарственную форму, как и настоящее лекарство. При этом больной не должен знать получает он пустышку или настоящее лекарство. При двойном слепом контроле и лечащий врач не знает, кто из больных получает лекарство, а кто плацебо, об этом известно только статисту, который не контактирует с больным. Такой подход к клинической оценке позволит оценить эффективность нового лекарственного средства с исключением психогенного эффекта.

Выраженность психологического эффекта зависит от личности врача, его авторитета, общественного признания. Психологический эффект также может зависеть от лекарственной формы, ее эстетики. Нужно учитывать и такой фактор, как цена. На некоторых больных эффект препарата может находиться в прямо пропорциональной зависимости от ее стоимости (чем дороже, тем лучше).

Все лекарства по механизму действия можно разделить на 3 группы:

1. Лекарства, в основе действия которых лежат физические факторы;

2. Лекарства, механизм действия которых обусловлен химическими взаимодействиями вне клеток;

3. Лекарства, действующие на клеточные структуры.

К препаратам 1 группы можно отнести многие лекарственные средства для местного применения, оказывающие обволакивающее, вяжущее, мягчительное действие.

Физические явления лежат и в основе механизма действия адсорбирующих средств и некоторых слабительных (сульфат магния, активированный уголь).

Лекарства второй группы вступают в химическое взаимодействие вне клеток с различными ферментами, гормонами, медиаторами и при этом могут как вызвать их инактивацию, так и повышение активности. В качестве примера можно привести цитрат натрия, связывающий кальций, протаминсульфат, инактивирующий действие гепарина. Следует отметить, что препаратов такого типа действия сравнительно немного. Большая же часть лекарств по механизму действия относится к третьей группе. Причем некоторые лекарства проявляют свое действие на уровне клеточной мембраны, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, что приводит к изменению функционального состояния клеток. Многие гормональные препараты действуют на мембранные рецепторы.

Другая группа лекарственных средств проявляют свою фармакологическую активность внутри клетки. При этом могут изменять активность энзимов клетки и таким образом изменять метаболизм клетки.

Элиминация лекарственных веществ.

Как уже было отмечено под элиминацией подразумевают суммарный результат инактивации лекарств в тканях организма и экскреции их различными путями.

Для количественной оценки процесса элиминации используется показатель Т 1/2 (полупериод жизни) – т.е. время, за которое элиминирует из организма половина введенной дозы.

Используется показатель коэффициент элиминации – процент однократной дозы вещества, элиминированный в течение суток.

Разумеется, лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по значениям этих показателей. Это определяется химической структурой лекарств, степенью их ионизации, связыванием с белками, липофильностью.

Следует отметить, что даже у одного и того же лекарственного препарата коэффициент элиминации может значительно колебаться и это может зависеть во-первых от дозы. Введение больших доз обычно удлиняет элиминацию, снижает ее коэффициент. Эго происходит потому, что от большой дозы насыщаются ферменты, белки, участвующие в транспорте, метаболизме. Например, салициловая кислота при приеме в дозе 1,0 имеет полупериод жизни 6 часов, а при приеме 10,0 – 19 часов.

Квота элиминации может зависеть от пути введения.

Зависимость элиминации от возраста. У детей и пожилых людей процессы элиминации проходят медленнее, чем у взрослых, т.к. ферментные системы недостаточно активны практике.

Квота элиминации может зависеть от пола. Женский пол более устойчив к действию некоторых ядов, а мужской к действию снотворных.

Зависимость от беременности. У беременных женщин лекарства выводятся медленнее, возможно это связано с уменьшением кровотока в почках.

Элиминация зависит от биоритмов организма.

Элиминация зависит от генетических факторов. При этом в качестве причины выступают различные ферментные дефекты, в результате задерживается инактивация того или другого вещества.

Элиминация зависит от патологических процессов.

Выведение лекарственных средств и продуктов их метаболизма осуществляется разными путями: почками, желудочно-кишечным трактом, легкими, печенью, железами внешней секреции (грудными, потовыми, слюнными и др.).

Основное место в экскреции занимают почки. Выведение лекарственных средств через почки зависит от трех основных процессов: фильтрации в клубочках, активной и пассивной экскреции и реабсорбции.

Фильтруются почти все не связанные с белками соединения с молекулярной массой не более 5-10 тыс. Однако при воспалительных заболеваниях, а также падении артериальною давления процессы фильтрации снижаются, что может быть причиной задержки выведения лекарственного вещества и его накопления в организме.

В почках некоторые лекарственные средства подвергаются активной экскреции через эпителий почечных канальцев проксимального отдела с помощью специальных ферментных систем с затратой энергии. Этот вид выделения лекарств при заболеваниях почек может также уменьшаться. Пассивной экскреции подвергаются липофильные средства и она идет по градиенту концентрации.

В выделении лекарств почками важное значение может приобретать реабсорбция. Реабсорбции в почечных канальцах подвергаются, главным образом, жирорастворимые лекарства. За счет реабсорбции лекарство задерживается в организме. Для того чтобы замедлить процессы реабсорбции нужно, чтобы выводимые лекарства были полярными или диссоциировали. Поэтому при выведении щелочей нужно мочу подкислять, например аскорбиновой кислотой и, напротив, при выведении кислот – подщелачивать назначением гидрокарбоната.

Выведение печенью. Печень участвует не только в инактивации лекарств, но и в их выведении. Причем экскреция лекарств с желчью может происходить как путем активной, так и пассивной фильтрации. При пассивной фильтрации концентрация лекарств в печени примерно соответствует концентрации в крови. При активной экскреции концентрация выводимых лекарств в желчи может быть в 10-100 раз выше. Так выводятся некоторые антибиотики (бензилпенициллин, тетрациклин), сульфаниламиды.

Выведение лекарственных средств с желчью имеет больше практическое значение. Например, антибиотики и сульфаниламиды, активно выводимые с желчью, можно назначать при воспалительных заболеваниях желчевыводящих путей, желчного пузыря.

Некоторые лекарственные средства, выделяемые с желчью (пурген, ноксирон), способны частично обратно всасываться из кишечника и таким образом возникает энтерогепатическая циркуляция, которая поддерживает концентрацию вещества в организме и может быть причиной накопления препарата.

Выведение лекарственных средств желудочно-кишечным трактом.

Некоторые лекарственные средства могут выделяться слюнными железами, преимущественно путем диффузии, например, иодиды, а пенициллин выводится путем активной секреции.

Некоторые алкалоиды, например морфин, частично секретируется слизистой желудка, но в кишечнике подвергаются обратному всасыванию.

Через стенку тонкого кишечника также возможна пассивная секреция лекарственных средств.

Выведение лекарственных средств легкими. Легкими выделяются летучие и газообразные вещества, к которым относятся ингаляционные наркотизирующие средства. Выведение через легкие идет довольно интенсивно и определяется уровнем легочной вентиляции.

Выведение молочными железами. С молоком экскреция лекарств идет главным образом путем пассивной диффузии. Этот путь выведения имеет существенное практическое значение:

1. Лекарственное средство попадает в организм ребенка и может вызвать у него аллергический или токсический эффект, но может быть и лечебный эффект.

2 Лекарственные средства при выведении с молоком могут оказать лечебный эффект при маститах.

Выведение лекарственных средств слезными и потовыми железами.

Эти пути выведения играют малозначительную роль. Могут выводить бромиды, салицилаты, иодиды, барбитураты.

Распределение лекарственных средств в организме.

 Биологические барьеры.

Важнейшим вопросом общей фармакологии, касающийся фармакокинетики лекарственного препарата, является его распределение по органам и тканям после всасывания из ЖКТ или парентерального введения. От особенностей распределения препарата может зависеть эффективная доза, длительность действия, спектр действия, его накопление в организме, токсические эффекты, в общем, вся фармакология лекарственного средства. Следует отметить, что лекарственные препараты могут существенно различаться между собой по особенностям распределения в организме. Кинетика распределения зависит как от физико-химических свойств лекарственного средства, так и особенностей тканевых биологических барьеров.

Действие препарата на орган определяется его концентрацией, а концентрация в органе в свою очередь зависит от скорости поступления препарата в орган и его выведение из органа (элиминации). Эти два сложных взаимосвязанных и взаимозависимых процесса и определяют концентрацию вещества в любом органе, В свою очередь процесс поступления препарата в орган будет определяться его резорбцией в кровь и распределением по органам и тканям. Процесс элиминации складывается из двух процессов: биотрансформации и экскреции.

Сейчас рассмотрим эти важнейшие процессы, определяющие особенности фармакологии лекарственных средств.

Резорбция препарата в кровь может происходить различным способом и во многом зависит от пути и способа его введения. Если при в/в и в/а введении лекарство сразу поступает в кровь и его концентрация в крови сразу после введения определяется величиной введенной дозы. При в/м, п/к введении лекарственное средство попадает в кровь в основном через лимфу, но может и поступать через капиллярную систему сразу в кровоток. При энтеральном введении концентрация лекарства в крови зависит от его резорбции из кишечника. Механизм всасывания из кишечника был ранее уже рассмотрен.

На процесс распределения лекарственного вещества влияет степень связывания его с белками крови. Этот процесс в основном зависит от физико-химических свойств лекарственного средства, благоприятствуют этому наличие полярных группировок в молекуле лекарственного вещества. Связывание в основном происходит путем вандервальсовых и водородных связей. Количество связанного лекарственного вещества может колебаться от доли процента до 98-99 %. Лекарственное вещество, находящееся в связанном состоянии, неактивно и не проявляет свое специфическое действие. А часть лекарства в крови находится в свободной форме. Свободная фракция – это та часть препарата, которая растворена в водной фазе плазмы. Связанная с белками фракция лекарственного вещества не способна попадать в ткани, в ткани идет вещество только из свободной фракции. По мере попадания лекарства в ткани и снижения концентрации свободной фракции, она наполняется за счет связанной формы. Эти особенности кинетики лекарственного вещества могут иметь исключительно важное значение, когда в крови в силу каких либо причин снижается содержание белка (голод, заболевание печени, у детей грудного возраста меньше белка в крови). При снижении концентрации белка, повышается концентрация вещества находящегося в виде свободой фракции, и это может быть причиной токсического действия лекарства, т.к. концентрация действующей фракции может значительно повыситься.

Нужно также помнить, что возможны конкурентные взаимоотношения между различными лекарствами за одни и те же рецепторы в белках крови, что нужно учитывать при комбинированном применении лекарств. Что может быть при наличии такой конкуренции: при этом в крови повышается свободная фракция того и другого препарата и их эффекты усиливаются вплоть до развития токсическою действия. Одно вещество может вытеснить другое и тогда значительно может подняться концентрация свободной фракции второго и возможно усиление его эффекта, и даже появление токсического действия. Например, сульфаниламидные препараты могут вытеснять из белковой фракции антидиабетические сульфаниламиды. Таким образом, процесс распределения лекарства в организме существенно зависит от того, как активно лекарство связывается с белками крови.

Распределение лекарственного вещества по тканям и органам зависит также от уровня кровоснабжения органа. Концентрация лекарства сразу после его введения в организм, будет выше в тех органах и тканях, которые более интенсивно снабжаются кровью – это мозг, сердце, почки, легкие. В последующем лекарства могут перераспределяться, и при этом избирательность накопления лекарственного вещества будет зависеть часто от его липофильных и гидрофильных свойств.

Перераспределение начинается тогда, кода снижается концентрация препарата в крови ниже концентрации органов, интенсивно снабжаемых кровью. При этом лекарство будет обратно поступать в кровоток и постепенно переходит в другие органы и ткани. Липофильные лекарства перераспределяются в жировую ткань, гидрофильные равномерно распределяются по всей водной фазе организма.

Следует отметить, что не всегда лекарственное вещество оказывает максимальный эффект на орган, где находится в максимальной концентрации. Например, сердечные гликозиды накапливаются в почках, а действуют на сердце; аминазин накапливается в легких, а действует на центральную нервную систему.

Далее на процесс распределения вещества в организме оказывают влияние тканевые биологические барьеры: гематоэнцефалический, плацентарный. Биологические барьеры в основном имеют липоидный состав и поэтому через них легче проникают липофильные препараты. Лекарственные средства, связанные с белками крови, а также высокополярные и ионизированные, в мозг не проникают. У детей гематоэнцефалический барьер развит слабо, поэтому активнее пропускает вещества, и это является основной причиной повышенной чувствительности мозга к некоторым лекарствам, например, к морфину, резерпину, антигистаминным средствам и др.

Плацентарный барьер работает примерно также, как гематоэнцефалический, однако в отличие от последнего лучше пропускает полярные соединения.