Принципы антибактериальной химиотерапии при холере
Принципы антибактериальной химиотерапии при холере
Холера – антропонозная бактериальная особо опасная острая инфекционная болезнь, вызываемая Vibrio cholerae, для которой в типичных случаях характерно обезвоживание, как следствие потери жидкости и солей с водянистыми испражнениями и рвотными массами. Относится к числу карантинных конвенционных болезней.
В последние годы отмечается увеличение количества стран мира, где регистрируется заболеваемость и вспышки холеры. В отдельных странах СНГ также регистрируются случаи заболевания холерой.
Наиболее неблагополучными по холере в настоящее время являются:
- на европейском и азиатском континентах: Индия, Лаос, Индонезия, Иран, Ирак, Турция, Афганистан;
- на американском континенте: Боливия, Бразилия, Гватемала, Гондурас, Мексика, Никарагуа, Перу, Сальвадор;
- на африканском континенте: Ангола, Бурунди, Гана, Гвинея, Нигерия, Сомали, Чад, Уганда, Танзания, Сьерре-Леоне.
Возбудитель холеры Vibrio cholerae представляет собой грамотрицательные палочки, имеющие полярно расположенный жгут, который обусловливает их резко выраженную подвижность. Спор и капсул не образует. Располагается параллельно, в мазке напоминает стаю рыб. Грамотрицательный, хорошо окрашивается анилиновыми красителями. Аэроб, растет при температуре от 10 до 40 °С (оптимум 37 °С). Хорошо растет на щелочных питательных средах (при рН от 7,6 до 9,2). Например, на 1% щелочной пептонной воде через 6 ч наблюдается обильный рост вибрионов, тогда как другие микробы кишечной группы роста почти не дают. Вибрионы вида Vibrio cholerae включают два биотипа – классический и eltor. В последние 30 лет до 80% всех случаев холеры были вызваны вибрионом Эль-Тор.
Вибрионы содержат термостабильные 0-антигены (соматические) и термолабильные Н-антигены (жгутиковые). Последние являются групповыми, а по 0-антигенам холерные вибрионы разделены на 3 серологических типа: тип Огава (содержит антигенную фракцию В), тип Инаба (содержит фракцию С) и промежуточный тип Гикошима (содержит обе фракции – В и С). Эти серологические типы наблюдаются как у классических вибрионов, так и у биотипа Эль-Тор. Существует 140 серотипов Vibrio cholerae, но в настоящее время лишь серотип О1 служит причиной очень тяжелой диареи (так называемая “азиатская холера”). В 60-е годы в странах Азии, Африки и Европы получила распространение эпидемия, обусловленная серотипом Vibrio eltor (Эль-Тор), считавшимся ранее условно-патогенным. Появившись в 1992 году в Индии и Бангладеш новый серотип холерного вибриона 0139, известный также под именем “Бенгальский”, привел к развитию обширной эпидемии водным путем. Возбудителем седьмой пандемии холеры являются токсигенные штаммы Vibrio cholerae О1 серогруппы биовара Эль-Тор, а также вероятно Vibrio cholerae О139 серогруппы.
Встречаются вибрионы, которые не агглютинируются поливалентной холерной сывороткой О. Это так называемые НАГ-вибрионы, которые не отличаются по морфологическим и культуральным признакам, а также по ферментативной активности от холерных вибрионов, имеют одинаковый с ними Н-антиген, но относящийся к другим 0-группам. В настоящее время установлено свыше 60 серологических 0-групп НАГ-вибрионов. Эти вибрионы могут вызывать холероподобные заболевания.
Холерные вибрионы хорошо культивируются в присутствии хлорида натрия на простых щелочных питательных средах. Устойчивы к окружающей влажной среде, на пищевых продуктах могут сохранятся 2-5 дней.
Все способы передачи холеры являются вариантами фекально-орального механизма. Эпидемии холеры в зависимости от преобладающих путей передачи инфекции могут протекать как водные, контактно-бытовые, пищевые и смешанные. Последние встречаются наиболее часто, т.к. начавшись как водная, эпидемия затем приобретает смешанный характер. Низкий санитарный уровень является основным условием заражения холерой, особенно при войнах, стихийных бедствиях и катастрофах, когда резко ухудшаются санитарно-гигиенические условия размещения, производственной деятельности, водоснабжения и питания людей, усиливается активность механизмов и путей передачи кишечных инфекций. Размеры эпидемической вспышки определяются широтой пользования инфицированными водоисточниками, а также степенью их загрязнения канализационными сбросами. После перенесенной болезни при благоприятном течении инфекционного процесса в организме переболевших вырабатывается иммунитет. Он непродолжителен – повторные случаи заболевания холерой наблюдаются уже через 3 – 6 мес.
По выраженности клинических проявлений различают стертую, легкую, средней тяжести, тяжелую и очень тяжелую формы, определяющиеся степенью обезвоживания.
Степени обезвоживания:
Первая – дегидратация I степени (потери до 3% массы тела)
Вторая – дегидратация II степени (потери 4-6% массы тела)
Третья – дегидратация III степени (потери 7-9% массы тела)
Дегидратация IV степени или декомпенсированное обезвоживание (потери более 10% массы тела).
В продромальном периоде, который иногда продолжается 1-1,5 суток, больных беспокоят недомогание, головная боль, общая слабость (60% больных), головокружение (20% больных), легкий озноб (30% больных), повышение температуры тела до 37,1-38 градусов (10% больных). В ряде случаев в продроме преобладали вегетативно-сосудистые расстройства, потливость, сердцебиение и похолодание конечностей, у отдельных больных наблюдаются кратковременные обмороки. Чаще всего последние бывают вызваны ортостатическим коллапсом вследствие значительного скопления жидкости в просвете кишечника, но еще не приведшего к поносу.
Дегидратация I степени – встречается наиболее часто (50-60% больных), происходит потеря жидкости в пределах 3% массы тела. Регистрируется главным образом в середине и в конце эпидемической вспышки.
Нередко у больных с этой степенью дегидратации заболеванию предшествует продромальный период. В большинстве случаев первым симптомом заболевания бывает появление разжиженного стула который у 69-70% больных становится водянистым, а у остальных кашицеобразным или даже оформленным. Как правило, стул у 2/3 больных не бывает чаще 3 раз в сутки. Однако даже в тех случаях, когда он был более частым (до 10 раз в сутки), испражнения бывают необильными. Рвота имеет место у 40-45% больных при дегидратации 1 степени, и только у 1/3 из них она повторяется более 3 раз. Кожные покровы у таких больных остаются влажными, обычной окраски. Цианоз губ встречается лишь у 5% больных. В 2/3 случаев отмечается сухость слизистой оболочки рта, больных беспокоит жажда, язык сухой обложен серым налетом. При своевременном проведении водно-солевой и антибактериальной терапии обезвоживание не прогрессирует.
Дегидратация II степени – регистрируется у 18-20% больных. Исходные потери жидкости достигают в объеме 4-6% массы тела. Заболевание у таких больных начинается, как правило, остро (80-82%) с появлением жидкого стула, который очень быстро становится водянистым и в 50% случаев напоминает рисовый отвар. Необходимо отметить, что частота дефекаций сама по себе не определяет выраженность обезвоживания. У 50-55% больных дегидратация 2 степени развивается после 4-10 дефекаций, и только у 20% частота стула достигает 15-20. Обезвоживание у этих больных объясняется большим объемом потерь при каждой дефекации, а также рано присоединяющейся обильной и повторной рвотой. Рвота наступает произвольно, рвотные массы быстро становятся водянистыми, часто напоминают рисовый отвар, она наблюдается у 65-70% больных и в половине случаев бывает более частой, изнурительной, а у 10-12 процентов больных повторяется более 10 раз. Часто обезвоживание развивается столь стремительно, что его начальные стадии уловить бывает невозможно.
Дегидратация III степени. Клиническая симптоматика и лабораторные изменения, свойственные этой форме холеры, встречаются при потере жидкости, равной 7-9 процентам массы тела больного. Такая степень дегидратации регистрируется не часто у 8,2% больных. Отчасти это объясняется весьма сходной клинической симптоматикой при 3 и 4 степенях дегидратации. От двух начальных степеней, дегидратация 3 степени отличается наличием всего симптомокомплекса обезвоживания и состоянием неустойчивой компенсации. В то же время от 4 степени дегидратации (алгид) она отличается отсутствием вторичных изменений важнейших систем организма и вследствие этого возможностью более быстрой компенсации эксикоза и электролитного дефицита. У подавляющего большинства больных заболевание развивается быстро и у 2/3 из них дегидратация 3 степени развивается уже через 10-12 часов от начала заболевания. Водянистый характер испражнений и большая частота дефекаций уже с первых часов заболевания являются отличительными особенностями данной формы.
Быстро развивается слабость, которая часто сменяется адинамией. Больных беспокоит неутолимая жажда, нередко они становятся возбужденными, раздражительными, жалуются на тянущие боли и судороги в мышцах, чаще в икроножных. Сознание, как правило, сохранено, состояние прострации при этой степени обезвоживания не встречается.
У данных больных в полной мере выражены все симптомы эксикоза, цианоз кожных покровов, судороги. Судорожные приступы становятся все более продолжительными, сопровождаются болями, охватывают несколько мышечных групп конечностей. Температура у 1/3 больных достигает субнормальных цифр.
Облик больного значительно изменяется, заостряются черты лица, западают глазные яблоки, нередко они окружены кругами цианотичной окраски (симптом “темных очков”). Снижение тургора кожи наблюдается у подавляющего числа больных. В отличие от 2 степени дегидратации, у больных 3 степени дегидратации кожная складка расправляется более медленно, и нередко наблюдается морщинистость и складчатость кожи. Сухость слизистых полости рта резко выражена, саливация угнетена, губы пересохшие. Иногда наблюдается сухость конъюнктив. Голос значительно изменен и ослаблен. Для 3 степени дегидратации наиболее характерна речь шепотом, охриплость и появление сиплого голоса.
Циркуляторные нарушения проявляются тахикардией, ослаблением пульса, гипотонией. У 15 процентов наблюдаются обмороки.
Судороги мышц при дегидратации 3 степени почти никогда не распространяются на мышцы туловища, диафрагму, генерализация их отмечается лишь в пределах мышц конечностей.
Дегидратация IV степени (декомпенсированное обезвоживание) соответствует тяжелой форме холеры – алгидной, развивается при потере жидкости более 10% массы тела.
На первый план выступают симптомы эксикоза, такие как судороги, снижение тургора кожи, значительная сухость слизистых, гипотермия, отсутствие периферического пульса и артериального давления, тахипное, анурия, афония.
Кожные покровы холодны на ощупь и покрыты потом. Цианоз интенсивный и нередко кисти рук и особенно ногтевые ложа, кончик носа, ушные раковины, губы, маргинальные края век приобретают фиолетовую или почти черную окраску. Кожные покровы предплечий, стоп, голеней и туловища также становятся цианотичными, чаще с сероватым оттенком. Лицо больного осунувшееся, черты лица заострены, глаза запавшие, появляются синюшные круги под глазами (симптом “темных очков”), глазные яблоки повернуты кверху, щеки вваливаются, резко выступают вперед нос, подбородок, скулы – Facies cholerica. Лицо выражает страдание. Весь облик больного молит о помощи.
При судорогах пальцев и кистей наблюдается спазм в виде “руки акушера”. В зависимости от преобладания тонуса сгибателей или разгибателей голени наблюдается поза в виде “конской стопы” или напротив, стопа застывает в резко разогнутом положении. Судороги распространяются на мышцы живота, что иногда приводит к болевым ощущениям и напряжению брюшного пресса. В результате тонических сокращений мышц спины и шеи голова у больного запрокидывается. Особенно характерны судорожные сокращения диафрагмы, которые носят клонический характер и вызывают мучительную икоту. Температура уменьшается до 34,5ºС. Кожа теряет эластичность, наблюдается самопроизвольное сморщивание лица, живота и конечностей. Особенно характерна морщинистость кистей рук – “руки прачек”, которая наблюдается у 40-45 процентов больных 4 степени дегидратации. Кожная складка иногда не расправляется в течение часа.
Во время, эпидемического подъема диагноз холеры при наличии характерных проявлений болезни трудностей не представляет и устанавливается на основании лишь клинических симптомов.
Диагноз первых случаев холеры в местности, где ее раньше не было, должен быть обязательно подтвержден бактериологически. Основной метод лабораторной диагностики холеры – бактериологическое исследование с целью выделения возбудителя. Серологические методы имеют вспомогательное значение и могут применяться в основном для ретроспективной диагностики. Для бактериологического исследования берут испражнения и рвотные массы. При невозможности доставить материал в лабораторию в первые 3 часа после взятия используют среды-консерванты (щелочная пептонная вода и др.). Материал собирают в индивидуальные отмытые от дезинфицирующих растворов судна, на дно которых помещают меньший по размерам, обеззараженный кипячением, сосуд или листы пергаментной бумаги. Выделения (10 – 20 мл) с помощью металлических обеззараженных ложек собирают в стерильные стеклянные банки или пробирки, закрывающиеся плотной пробкой. Для активного взятия материала используют ректальные ватные тампоны, трубки.
При обследовании реконвалесцентов и здоровых лиц, контактировавших с источниками инфекции, предварительно дают солевое слабительное (20 – 30 г магния сульфата). При пересылке материал укладывают в металлическую тару и перевозят в специальном транспорте с сопровождающим. Каждый образец снабжают этикеткой, на которой указывают имя и фамилию больного, название образца, место и время взятия, предполагаемый диагноз и фамилию забравшего материал.
В лаборатории материал засевают на жидкие и плотные питательные среды для выделения и идентификации чистой культуры. Положительный ответ дают через 12-36 ч, отрицательный – через 12-24 ч. Для серологических исследований используют реакцию агглютинации и определение титра вибриоцидных антител. Лучше исследовать парные сыворотки, взятые с интервалом 6 – 8 дней. Из ускоренных методов лабораторной диагностики холеры используют методы иммунофлуоресценции, иммобилизации, микроагглютинации в фазовом контрасте, РНГА.
Обязательная госпитализация больных. Основу лечения холеры составляет патогенетическая терапия – регидратация. Больные холерой не нуждаются в специальной диете, и после прекращения рвоты должны получать обычную пищу. Проведение регидратации осуществляется в два этапа. I этап – регидратационный. Основная задача этого этапа – восполнение имеющегося дефицита воды и электролитов на основе признаков дегидратации. II этап – поддерживающий. Задача этого этапа – компенсация продолжающихся потерь жидкости и электролитов вследствие продолжающейся диареи для профилактики возвращения дегидратации.
При легких и средней тяжести формах болезни (дегидратация 1-2 и частично 3 степени при отсутствии рвоты), которые составляют большинство больных, как у детей, так и у взрослых предпочтительным является метод оральной регидратации с использованием глюкозо-солевой смеси.
Изучение всасывания воды в кишечнике четко показывает, что хотя всасывание натрия в кишечнике задерживается во время индуцированной токсином секреторной диареи за счет целого ряда механизмов, но транспортный механизм всасывания натрия с помощью глюкозы не изменяется, даже у больных с тяжело протекающей холерой. Кроме этого, цитрат (или бикарбонат) и калий во время диареи всасываются независимо от глюкозы, а всасывание цитрата (или бикарбоната), по-видимому, улучшает всасывание натрия и хлоридов. Многочисленные клинические исследования показывают, что водные и электролитные потери, связанные с холерой и другими острыми диареями, можно адекватно заменить оральным путем, используя глюзо-электролитные растворы оптимальной концентрации. Для оптимального всасывания при оральном введении электролитов в воде необходимо выполнить несколько требований:
1) концентрация глюкозы должна быть 20-30 г (111-165 ммоль) на литр, для того чтобы получить максимальное всасывание воды и натрия. Увеличение концентрации может индуцировать осмотическую диарею, т.к. невсосавшаяся глюкоза ферментируется бактериями, продуцирующими осмотически активные продукты. Малая концентрация может быть причиной неполного всасывания воды и натрия;
2) чем ближе концентрация натрия в растворе к концентрации натрия в плазме, тем быстрее и полнее он всасывается;
3) соотношение концентраций натрия и глюкозы должно быть от 1:1 до 1:1,4;
4) потери калия при острой диарее бывают самые большие у младенцев (особенно большие при недостаточном питании детей). Концентрация калия 20 ммоль на литр хорошо переносится и достаточна для заместительной терапии;
5) концентрация цитрата 10 ммоль на литр или концентрация бикарбонатов 30 ммоль на литр оптимальны для коррекции ацидоза при диарейной дегидратации. ВОЗ рекомендует использовать тринатрий цитрат дигидрат вместо натрия бикарбоната в качестве основы, так как использование первого приводит к образованию продуктов с большим периодом полужизни.
Холерный вибрион не способен к инвазии клеток эпителия, потеря жидкости связана только с действием токсина, вызывающего развитие секреторной диареи, сопровождающейся значительными потерями жидкости и электролитов в относительно короткий промежуток времени, что приводит к выраженной дегидратации, обуславливает тяжесть и исход заболевания. В связи с этим антибактриальная терапия не является ведущей в лечении холеры, так как она лишь косвенно влияет на основной механизм развития диареи. Тем не менее антибиотики при холере являются абсолютно показанными вне зависимости от тяжести заболевания. Так как они, во – первых, влияют на выделение вибриона с фекалиями, во-вторых сокращают длительность периода диареи.
При лечении холеры не теряют значения традиционно использующиеся антибиотики, такие как тетрациклины, ко-тримоксазол, нитрофураны. Традиционно доксициклин назначается по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки или тетрациклин 0,5 г внутрь 4 раза в сутки в течение 5-7 дней. В последнее время существует указание на эффективность более коротких курсов антибактериальной терапии при этом доксициклин назначается в дозе 0,3 г однократно. При наличии резистентности к традиционным препаратам, что регистрируется достаточно редко, можно использовать ципрофлоксацин по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки в течение 3 дней (считается достаточно эффективным сокращение курса терапии до 1 дня). У детей младше 5 лет назначают триметоприм/сульфаметоксазол 5/25 мг/кг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Однако следует учитывать, что к триметоприм/сульфаметоксазолу и фуразолидону устойчивость холерного вибриона отмечается наиболее часто.
