Лучевая терапия рак яичников
Лучевая терапия при раке яичников
Лучевая терапия – (2-0Й по значимости метод в онкологии) свои позиции при лечении РАК ЯИЧНИКОВ сдала.
Практиковавшееся в 70-80-х годах прошлого века облучение полости таза и живота (Wholе Abdominopelvic Radiation – WAR”) после радикальных операций по поводу ранних раков или циторедуктивных операций при III стадии 90-х годов отставлено, из-за лучшего контроля абдоминальных реЦИД\1ВОВ с помощью химиотерапии. Например, Hreschhshyn et al показали, что рецидивы после адъювантного применения мелфалана (не самого активного препарата), в брюшной полости возникали у 3% женщин, а после WAR- в26%.
Большое исследование, проведенное Северо-Западной Онкологической Группой на больных la-Ib стадиях с G3, а также на больных II стадии показало, что послеоперационная адъювантная химиотерапия (цисплатин+ циклофосфан – 6 циклов – не лучшая по современным меркам схема) привела к безрецидивной пятилетней выживаемости в 74% случаев, а WAR (43,2 Gy на таз и 30 Gy на живот за 24 фракции) обеспечила безрецидивную выживаемость лишь в 50% (Sell, ] 990). Не доказан и консолидационный эффект WAR после успешной химиотерапии и применения этой методики у больных в IY стадии или с рецидивами болезни (Pinover, 2003).
Облучение сохраняет позиции в качестве терапии, облегчающей симптомы рецидивной опухоли.
Метод может также применяться для контроля метастазов, в головном мозге и некоторых других зонах, резистентных к химиотерапии. Симптоматический эффект отмечается у 70% больных (дозы варьируют от 20 до 44 Gy) Corn 1994.
Прекращено также внутрибрюшинное введение рЗ2 при РАК ЯИЧНИКОВ I и II стадии, а также после Secol1d Look лапаротомии из-за неконкурентности с химиотерапией и в связи с высоким процентом желудочно-кишечных осложнений. Pinover, 2003.
Более 95% больных РАК ЯИЧНИКОВ нуждаются в проведении лекарственной терапии.
Она выполняется всем радикально оперированным пациентам, за исключением менструирующих со стадией lа, G-l. Химиотерапия обязательна после циторедуктивных операций, она пока еще главный метод лечения больных, у которых можно выполнить лишь паллиативную операцию, применяется также при рецидивах болезни.
Различают адъювантную химиотерапию, индукционную терапию 1 -ой линии, консолидационную, поддерживающую, неоадъювантную, терапию 2-0Й и 3-ей линий при рецидивах или резистентных опухолях.
Список химиопрепаратов с выявленной противоопухолевой эффективностью в режиме монотерапии при РАК ЯИЧНИКОВ довольно значительный. Он дает возможность врачам широко маневрировать, главным образом, при 2-0Й и последующих линиях терапии, на заключительном этапе жизни заболевших. Рассмотрим эту информацию по группам.
1. Платиновые производные – цисплатин (ООР), карбоплатин (СВОСА), оксалиплатин (Оха) в режиме монотерапии эффективны в диапазоне 2030%. Карбоплатин из этой группы вошел в комбинацию 1 -ой линии при адъювантной и индукционной терапии. Оксалиплатин меньше изучен и, возможно, сохраняет шансы перейти в 1-ую линию. Цисплатин сдал свои позиции в адъювантной терапии и 1-ой линии индукционной терапии, но остается важным препаратом для лечения платиновочувствительных рецидивов (о чем позднее).
2. Прочие алкилирующие препараты мелфалан, циклофосфан, ифосфамид, хлорамбуцил, тиотэф, гексаметилмеламин (алтретамин) эффективны в диапазоне 15-40%. Мелфалан и хлорамбуцил имеют в настоящее время лишь историческое значение в терапии РАК ЯИЧНИКОВ, они использовались в 70-х и начале 80-х годов прошлого века. Циклофосфан при первой линии терапии РАК ЯИЧНИКОВ сдал свои позиции таксанам и антрациклинам, но достаточно высокая его активность в режиме монотерапии (40%) и дешевизна определяют его включение в режимы 1-0Й линии у больных с тяжелым материальным положением. Ифосфамид применяется при рецидивах РАК ЯИЧНИКОВ. Тиотэф назначается редко, пациентам с исчерпанными химиотерапевтическими возможностями. Пероральный препарат алтретамин, удобный для применения, используется во 2-0Й линии в режиме монотерапии или в комбинациях.
3. Антиметаболиты фторурацил, УФТ, гемцитабин обладают эффективностью в режиме монотерапии в пределах 13-20%. Из этой группы лишь Gem активно используется при 2-0Й линии терапии в комбинации с СВОСА, эффект от этой схемы регистрируется в 47,2%, в сравнительной группе от монотерапии карбоплатином – 30,9%, время до прогрессирования соответственно – 8,6 мес и 5,8 мес. Pfisterer, 2004. Перспективы имеет капецитабин, его активность выявлена в 29% при РАК ЯИЧНИКОВ резистентном и чувствительном к платиновым производным.
4. Противоопухолевые антибиотики доксорубицин, липосомальный доксорубицин, эпирубицин, близкий к ним митоксантрон, митомицин эффективны в режиме монотерапии в 23-33%. Доксорубицин в комбинации с платиновыми производными используется в 1-0Й и 2-0Й линиях терапии. Эпирубицин назначается пожилым больным во 2-0Й линии терапии. Митомицин С И митоксантрон могут включаться в режимы последующих линий терапии. Место липосомального доксорубицина в терапии РАК ЯИЧНИКОВ еще не определено, известно, что он обладает меньшей кардиотоксичностью.
5. Антитрубочковые препараты паклитаксел (Тах), доцетаксел (Txt), винорелбин(VгЬ)- важные компоненты лекарственной терапии. Их активность в режиме монотерапии от 20 до 35%. Паклитаксел включен в состав комбинаций в адъювантных и индукционных режимах. Доцетаксел альтернативный компонент в комбинациях скарбоплатином. Винорелбин используется при лечении платиноворезистентных опухолей.
6. Ингибиторы топоизомеразы топотекан, иринотекан, этопозид, эффективны в режиме монотерапии в диапазоне 16-26%. Эти препараты назначаются в комбинациях при ранних возвратах болезни после индукционной химиотерапии с платиновыми производными или у больных с IV стадией в качестве 2-0Й и 3-ей линий терапии. .
• _ Принято консенсусом специалистов, занимающихся проблемой лечения РАК ЯИЧНИКОВ, правило – больным с Ia и Ib стадиями с дифференцировкой G 1 (кроме тех, у кого светлоклеточный рак) не следует проводить после операции адъювантную химиотерапию. Рецидивы болезни в этих подгруппах возникают менее чем в 5% случаев (Ozols, 2005).
Во всех остальных случаях раннего рака lа и lЬ G-2 и G-3, а также при П стадии и светлоклеточном раке Ia и в прочих стадиях, независимо от грейда, выполняется адъювантная терапия, поскольку рецидивы при этих стадиях и грейдах могут возникнуть в 30-40%.
В 90-х годах прошлого века считалось, что адъювантная химиотерапия мелфаланом и некоторые другие режимы, имеющие сейчас лишь историческое значение, способны отсрочить развитие рецидивов болезни, но не в состоянии обеспечить достоверное увеличение медианы выживаемости.
Знаковыми и весьма важными являются сравнительно недавние исследования больших кооперированных групп.
GOG(Гинекологическая Онкологическая Группа) осуществила сравнение эффективности 3 и 6 циклов комбинации паклитаксел (175 мг/м2) + карбоплатин (AUC 7,5) на 457 больных с ранним РАК ЯИЧНИКОВ. Хотя число местных рецидивов в группе получавшей 3 курса терапии было на 8% выше, чем в группе, где пациенты получали 6 циклов терапии, трехлетняя выживаемость в обеих группах составила 88%. Достоверно большая токсичность была зарегистрирована после 6 циклов (нейро-, миелотоксичность, анемия). GOG приняла решение считать стандартом адъювантной терапии 3 цикла Тах + CBDCA, Young, 2000.
Два больших исследования завершены в 2003 году группами ICON (Международное Сотрудничество по Овариальным Новообразованиям) и ACTION (Адъювантная Химиотерапия Овариальных Новообразований). Каждое из исследований проведено на более чем 400 больных. Все больные рандомизировались после радикальных операций по поводу la,B; а-2-3, Ic, Па на группу, получавшую 3 цикла терапии Тах + CBDCA или группу наблюдения. Результаты этих исследований были близкими и потому они суммированы в сообщении Trimbos в 2003 году. Безрецидивная выживаемость при наблюдении> 46 месяцев достигнута в группе с адъювантной терапией в 76%, в группе наблюдения в 65%. Разница в 11 % достоверная (Р=0,008). Общая выживаемость составила соответственно 82% и 74%, разница в 8% достоверна (р=О,ОО 1). Споры возникли лишь о значении оптимальной редукции «0,5 см размер оставшейся опухоли). Высказываются предположения, что для таких больных адъювантная химиотерапия не нужна.
- ·Теперь об индукционной терапии – обязательном компоненте комплексного лечения РАК ЯИЧНИКОВ IП и IV стадий после оптимальной и cубоптимальной циторедукции опухолевых проявлений.
Не было ясности, какому из платиновых производных отдать предпочтение в комбинации с паклитакселом. GOG и европейская группа AGO осуществили сравнение эффективности комбинаций Тах + CBDCA и Тах + DDP. От l-ой комбинации медиана общей выживаемости составила 54 месяца, от второй – 48,7. Относительный риск смерти в группе с CBDCA по сравнению с группой DDP составил 0,84. Кроме того, комбинация Тах +DDP была хуже переносимой. Гастроинтестинальная токсичность IV ст чаще регистрировалась после DDP, нейротоксичность фиксировалась с одинаковой частотой. Ozols, 2002; du Bois, 2003.
Смятения возникли после публикации небольшого исследования группы ICON, в котором сравнивалась эффективность карбоплатина и карбоплатина + таксол. Не было замечено разницы в общей выживаемости. Ozols, 2005. Другими исследованиями ОУ-I0 и GOG 138 эти факты не подтверждены.
В США общепринята установка – 1-0Й линией индукционной терапии
РАК ЯИЧНИКОВ является комбинация Тах (\75 мг/м2) + CBDCA (AUC 7,5). В Европе дозу CBDCA уменьшают (AUC 5-6) Указанный( режим обеспечивает полную ремиссию у больных с оптимальной редукцией опухоли в 95% и с субоптимальной редукцией в 50%. При этом у большинства пациенток рецидив наступает через 38-48 месяцев. Это обстоятельство является причиной продолжающихся поисков альтернативных режимов.
Vasey (2004) обобщил материалы сравнения эффективности индукционной терапии Tax+CBDCA и Txt+CBDCA. При одинаковой выживаемости больных в обеих группах отмечена большая миелотоксичность у получавших Txt и большая нейротоксичность у получавших Тах.
Сравнивался эффект дуплетной комбинации Тах + CBDCA (ТС) и триплетной Tax+EPI+CBDCA (ТЕС). Добавление эпирубицина прибавило токсичности и не улучшило показатели выживаемости. (Kristensen, 2003).
Апробируются новые режимы: TCG (таксол+карбоплатин+гемцитабин); таксол + карбоплатин + липосомальный доксорубицин; карбоплатин + топотекан 4 курса, затем карбоплатин + паклитаксел 4 курса; карбоплатин + гемцитабин 4 курса, затем карбоплатин + паклитаксел 4 курса. Итоги этих исследований ожидаются к концу 2005 года.
В нашей стране продолжается применение в индукционных режимах комбинаций карбоплатин + циклофосфан, цисплатин + циклофосфан, цисплатин + доксорубицин + циклофосфан, карбоплатин + доксорубицин.
- ·У больных с полной ремиссией делались попытки улучшить отдаленную выживаемость с помощью консолидационных методов. Использовал ась высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток, облучение живота и таза, применение внутриперитонеальной терапии. Пока следует признать, что ни один из упомянутых методов консолидации не улучшил выживаемость больных после циторедукции и индукционной терапии.
В качестве поддерживающей терапии после достижения полной ремиссии применялись итальянскими исследователями паклитаксел 6-12 дополнительных циклов. Изучалось значение топотекана, а также вакцины против Ca-125. При всех этих исследованиях не удалось улучшить ни общую, ни безрецидивную выживаемость.
- ·GOG оценила замену внутривенной индукции комбинированным применением тех же препаратов внутривенно и внутрибрюшинно. Больные делились на 2 группы: l-ую, в которой индукция вызывалась в/в введением DDP (75 мг/м2) и Тах (135 мг/м2) 24-часовая инфузия, и 2-ую, в которой больные получали паклитаксел 135 г/м2 в/в в 1 день,
60 мг/м2 внутрибрюшинно В 8-0Й день, DDP 100 мг/м2 внутрибрюшинно во 2-0Й день. Почти 20% больных с внутрибрюшинным введением препаратов не закончили запланированный режим из-за тяжелой гастро- и миелотоксичности. Хотя риск рецидива сократился до 0,73 в группе с внутри брюшинным введением, выживаемость в обеих группах не различалась. Ozols, 2005.
В совместном исследовании нескольких международных групп SWOGGOG-ECOG по применению для индукционной терапии Ctx 600 мг/м2 внутривенно и DDP 100 мг/м2 внутрибрюшинно удалось увеличить общую выживаемость в группе с в/б введением до 44 мес., в то время как в в/в контроле медиана общей выживаемости составила 41 месяц. Результаты этих исследований не были подтверждены. Ozols, 2005 .
- ·Несмотрак яичников не агрессивность хирургии и индукционной терапии, приводящих большинство больных к полной ремиссии, рецидив болезни неотвратим, разнятся лишь сроки его возникновения. Возможны несколько ситуаций:
а) Рефрактерные пациентки к платиновым индукционным комбинациям прогрессируют в течение 1-3 месяцев с момента начала химиотерапии.
б) Резистентные больные к платиновым препаратам прогрессируют в сроки от 3 до 6 месяцев.
в) Умеренночувствительные больные к платиновым комбинациям прогрессируют в сроки от 6 месяцев до года.
г) Высокочувствительные к платиновым комбинациям пациенты прогрессируют спустя год и позже, после индукции.
Больные с рефрактерными и резистентными к платиновым индукционным комбинациям в среднем живут 6-7 месяцев, одна треть выживает менее 4 месяцев, одна четвертая – более года. 40% удается провести 2 линию лекарственной терапии. Больные с рефрактерными опухолями отвечают на химиотерапию лишь в 7%. У пациентов с резистентными опухолями удается добиться объективного эффекта в 10-25%, полные эффекты достигаются крайне редко. Могут при меняться для лечения этих подгрупп больных следующие препараты: доцетаксел (эфф. 35%, ремиссия 5 мес.), алтретамин (эфф. 40%, ремиссия 8 мес.), этопозид внутрь (эфф. 26%), оксалиплатин (эфф. 6%), доксорубицин липосомальный (эфф. 25%, ремиссия 5,7 мес., медиана выживаемости 11 мес.), паклитаксел (в еженедельном режиме эфф. 20%, ремиссия 4,7 мес., медиана выживаемости – 12,4 мес.), винорелбин (эфф. 21%), топотекан (эфф. 14-16%, ремиссия – 8,9 мес., медиана выживаемости – 10 мес.), гемцитабин (эфф. 13%), ифосфамид (эфф. 12%), тамоксифен (эфф. 13%). Тюляндин с.А., 2004.
Обычно комбинации химиопрепаратов этим подгруппам пациентов не назначаются. Довлеет задача не ухудшить качество короткой, оставшейся жизни.
- ·Больные с умеренной и высокой чувствительностью к платиновым индукционным комбинациям отвечают на возобновление терапии в прак яичниковмой зависимости от продолжительности благополучия после окончания начальной терапии. Пациентки, у которых рецидив болезни возник через 2 года, отвечают на терапию карбоплатином или карбоплатином и паклитакселом в 80% случаев.
Нет полной ясности, что предпочтительней – монотерапия карбоплатином или комбинации платиновых производных с паклитакселом, с доцетакселом или гемцитабином. Parmar 2003 г. считает, что комбинация CBDCA + Gem улучшает выживаемость свободную от прогрессирования по сравнению с монотерапией. Возможно применение неплатиновых комбинаций, особенно если ремиссия после индукционной терапии продолжалась от 6 мес. до 1 года.
Следующие комбинации могут применяться при 2-0Й линии терапии у чувствительных к платиновым производным:
CBDCA АИС-5 д.1 + ТАХ 175 MrjM2 д.! + Gem 1г/м2 1 и 8дни .
Топотекан 1,0 Mг/M2 1-З дни + карбоплатин АUС-5 д.l
TAX 175 мг/м2 д.1 +DDP 50мг/м2 д.1 + Top 0.6мг/м2 1-5 дни
DDP 50 мг/м2 д.1 + Top 0.75 мг/м2 1-5 дни
DDP 50 мг/м2 Д.1 + Gem 1 1г/M2 1 и 8 дни
Gem 1000 Mг/M2 дни 1 и 8 + ЕРI 60 Mг/M2 д.1
Оха 1ЗОмг/м2д.1 +ТХ!75 мг/м2д.1
Gem 700 Mг/M2 1 и 8 дни + липосомальный доксорубицин 30 мг/м2 д.l, каждые 4 недели.
Особняком выглядит группа больных с персистирующим РАК ЯИЧНИКОВ. ( относят пациентов, ответивших частичной ремиссией на индукционную терапию. у них остаются макроопухоли и повышенный уровень СА-1 таком случае пытаются продлить индукцию (до 12 циклов) или применить консолидационную терапию, о которой выше упоминалось или в крайнем случае перейти на неплатиновые комбинации.
Примыкают к этой категории пациенты запрогрессировавшие через тельные сроки после индукционной терапии. Причем, 1-ым и единственным симптомом у них является повышение Са-125. В этом случае, памятуя важной цели химиотерапии при рецидивах болезни – сохранение качества жизни, возможно отсроченное назначение противоопухолевых лекарств при подъеме уровня маркера до 80-100 Е/мл. Имеет право на существование другая точка зрения – начинать лекарственную терапию при повышении уровня более 30 Е/мл.