Медицинский портал

Превращения лекарственных средств в организме.

Как уже было отмечено, концентрация лекарства в органе определяется также тем, как быстро идут процессы элиминации.

Элиминация включает процессы биотрансформации и экскреции или выделения.

Большая часть лекарственных средств подвергается в организме определенным химическим превращениям, т.е.  биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные вещества. Из липофильных средств только средства для ингаляционною наркоза выводятся из организма н неизмененном виде. Все остальные подвергаются превращениям.

Выделяют два вида биотрансформации лекарственных средств:

1 .метаболическая трансформация

2. конъюгация

При метаболической трансформации лекарственные средства превращаются в неактивные полярные формы за счет окисления, восстановления, гидролитического расщепления.

Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному препарату или его метаболиту различных химических группировок, молекул. В результате конъюгации молекула лекарственного средства теряет активность. В качестве инактивирующего соединения может выступать глюкуроновая кислота, сульфаты, глутатион. В процессе биотрансформации образуются более полярные соединения, они лучше растворяются в воде и легче выводятся из организма. При конъюгации тоже образуются полярные соединения, которые легко выделяются из организма.

Важную роль в лекарственных превращениях играют ферменты печени. При патологии печени, когда снижается активность ферментов микросомального аппарата, может значительно увеличиваться длительность действия препаратов, происходить их накопление и отравление ими.

Следует также отметить, что некоторые лекарственные средства повышают активность микросомального аппарата печени. Таким действием обладают снотворные барбитурового ряда. На их фоне ускоряется инактивация других лекарственных средств это, напротив, снижает активность и длительность действия лекарственных средств, применяемых в комбинации с барбитуратами.

Имеются лекарственные средства, которые в организме за счет химических превращений, напротив, активируются или приобретают другую активность. Так красный стрептоцид активируется в организме, превращаясь в белый стрептоцид.

Препараты делятся:

1.Обратимого действия, их эффект непродолжителен, так как блокируют холинэстеразу нестойко и после прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь восстанавливается. Сюда относятся прзерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, пиридостигмина бромид, оксазил, эндрофоний и др.

2.Необратимого действия, образуют с ферментом прочный комплекс, эффект длится до тех пор, пока образуется новая холинэстераза. Сюда относится армин, который из-за высокой токсичности применяется только при глаукоме.

Они тек же делятся в зависимости от химической структуры:

1. Третичные аминыфизостигмина салицилат, галантомина гидробромид и др. хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают выраженное влияние на ЦНС.

2. Четвертичные аммониевые соединения (прозерин, пиридостигмина бромид, оксазил и др.) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению.

М-холиномиметические эффекты используют: 1) при глаукоме; 2) послеоперационной атонии мочевого пузыря и кишечника; 3) остром отравлении М-холиноблокаторами; 4) в начальную стадию деменции в старческом возрасте (болезнь Альцгеймера).

Н-холиномиметические эффекты используют: 1) при радикулитах, невритах, невралгиях, полиневритах; 2) при миастении, которая сопровождается слабостью скелетных мышц, когда либо образуется дефектный ацетилхолин, либо очень активная ацетилхолинэстераза; 3) для ослабления антидеполяризующих миорелаксантов; 4) при двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, полиомиелита и др.

Острое отравление

Наиболее часто отравление происходит фосфорорганическими соединениями (ФОС), куда помимо лекарственных средств, относится большая группа инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве, для борьбы с насекомыми (хлорофос, карбофос, дихлофос и др). Эти соединения липофильны, поэтому быстро всасываются при любых путях введения и ингибируют холинэстеразу надолго, вследствие чего во всех холинергических синапсах накапливается ацетилхолин, который и вызывает соответствующую клинику. У больного появляются миоз, бронхоспазм, брадикардия, которая может смениться тахикардией, гиперсаливация, боль в животе, в тяжелых случаях возникают судороги.

Меры помощи

Если средство всосалось через кожу и слизистые оболочки, то их обмывают 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. Если отравление произошло при приеме внутрь этих средств, то промывают желудок, вводят адсорбирующие средство и солевое слабительное. Для удаления уже всосавшегося яда проводят форсированный диурез, когда в/в вводят большое количество жидкости (хлорид натрия 0,89%, 5% глюкозу) и активное мочегонное (фуросемид). Показаны также гемосорбция и гемодиализ (искусственная почка). В качестве функциональных антагонистов вводят М-холиноблокаторы, которые блокируют М-холинорецепторы от накопившегося ацетилхолина, ослабляя его эффект. Для восстановления функции холинэстеразы вводят ее реактиваторы дипироксим и изонитрозин, которые взаимодействуют с ФОС, освобождая фермент. При судорогах – диазепам, проводят туалет полости рта и удаляют секрет из трахеи и бронхов, так как ФОС вызывают гиперсекрецию желез и т.д.

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы от ацетилхолина, ослабляя его эффект.

Местное действие. Они: 1) расширяют зрачок – мидриаз, так как блокируют М-холинорецепторы круговой мышцы радужки от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, и мышца расслабляется; 2) повышают внутриглазное давление, так как возникает мидриаз, радужка утолщается, ухудшая отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, через шлемов канал и фонтановы пространства, в венозный синус склеры; 3) вызывают паралич аккомодации, так как блокируют М-холинорецепторы ресничной мышцы от ацетилхолина, холинергические влияния на нее уменьшаются, мышца расслабляется, цинова связка натягивается, хрусталик уплощается, развивается дальнозоркость.

Резорбтивные эффекты, всосавшись, М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы гладких мышц от ацетилхолина, холинергические влияния на них уменьшаются, а они активирующие, и мышцы расслабляются, это есть 1) спазмолитический эффект. М-холиноблокаторы блокируют М- холинорецепторы сердца от ацетилхолина, уменьшая на него влияние блуждающего нерва, в связи с чем стимулируют автоматизм и проводимость и 2) развивается тахикардия. М-холиноблокаторы 3) уменьшают секрецию желез внешней секреции (потовых, сальных, бронхиальных, желудочно-кишечного тракта, слюнных и др.) в связи с блокадой в них М-холинорецепторов и ослаблением на них холинергической иннервации.

Препараты: атропина сульфат – алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане; препараты красавки, платифиллина гидротартрат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, метацин, ипратропия бромид, тровентол. Избирательно блокирующий М-холинорецепторы желудка пирензепин и др.

Показания к применению.

1. В глазной практике а) для расширения зрачка и рассмотрения глазного дна; б) при подборе очков с целью выявления истинной преломляющей способности хрусталика; в) при некоторых воспалительных заболеваниях глаз для профилактики спаек (иридоциклит и др.); г) при травмах глаза для создания функционального покоя;

2. Широко применяют при спазмах гладкомышечных органов, сопровождающихся болью при: а) почечной; б) печеночной; в) кишечной коликах; г) бронхоспазме;

3. Для премедикации перед операцией с целью подавления функции слюнных и бронхиальных желез, для профилактики рефлекторной брадикардии и остановки сердца, связанных с повышением блуждающего нерва на сердце;

4. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;

5.  При атриовентрикулярной блокаде;

6.  При остром отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами. Эти средства применяют и при некоторых других заболеваниях.

Побочные эффекты. Могут вызвать сухость во рту, тахикардию, дальнозоркость, повышение внутриглазного давления (противопоказаны при глаукоме), нарушение мочеиспускания и обстипацию.

Острое отравление М-холиноблокаторами

Чаще бывает у детей при поедании плодов растений, содержащих атропин. При этом развивается психоз, сухость во рту, сухость кожи, повышение температуры тела за счет угнетения функции потовых желез, мидриаз, тахикардия.

Меры помощи: промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества проводят форсированный диурез, гемосорбцию. В качестве функциональных антагонистов вводят антихолинэстеразные средства, которые блокируют холинэстеразу, накапливают в синапсе ацетилхолин, который вытесняет с М-холинорецепторов М-холиноблокатор. При возбуждении – диазепам, при выраженной тахикардии – бета-адреноблокаторы и т.д.

О создании новых лекарств.

В настоящее время арсенал лекарственных средств довольно велик. Это далось ценой больших усилий человечества. Чтобы вы имели некоторое представление о том, как создаются лекарства, я вам расскажу о том, какой путь проходит каждое новое средство прежде чем попасть больному.

В качестве сырья для получения лекарств широко используют лекарственные растения. В прошлом почти все лекарственные средства получали из лекарственных растений. В настоящее время не более 15 % лекарственных средств получают из растений. Получают также лекарственные препараты из сырья животного происхождения и из минералов.

Некоторые   лекарственные   препараты   являются   продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов (например – антибиотики). Успешное развитие  этого пути привело к созданию современной биотехнологии. Основным ее содержанием является использование в промышленности биологических систем и процессов. Для получения необходимых соединений используют микроорганизмы, культуры клеток, ткани растений и животных.

Большую часть лекарственных средств получают методом химического синтеза. Этот путь создания лекарственных средств является наиболее перспективным, т.к. позволяет создавать соединения заданной структуры. Наиболее  перспективным  в химическом синтезе лекарств является направленный синтез, т.е. сначала строится теоретическая модель структуры соединения, которое мы хотим получить. В качестве основы используются структуры известных лекарственных средств, биогенных веществ.

Из химической лаборатории соединение передается в экспериментальную фармакологическую лабораторию, где исследования начинаются с определения острой токсичности, затем исследуется специфическая активность. Скажем, что если соединение по структуре напоминает антиаритмики, то на моделях аритмий изучается активность этого соединения, это очень трудоемкая работа. Если соединение обнаруживает специфическую активность, то дальше его сравнивают с активностью известных соединений. Далее, если соединение окажется интересным, изучают весь спектр фармакологический активности соединения. Это еще более трудоемкая работа. Нужно изучить влияние на ССС, резистентность,     тератогенность,     мутагенность,     канцерогенность, аллергогенность и ряд других видов активности. Только после всестороннего исследования и если препарат окажется активным, малотоксичным, фармакологи делают представление в фармакологический комитет Минздрава РФ, который рассматривает эти данные, и, если найдет нужным, разрешает клинические испытания препарата на людях.

1 фаза. Проводится на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются оптимальные дозировки, которые вызывают желательный эффект. Целесообразны   также   фармакокинетические   исследования, касающиеся всасывания веществ, периода их полужизни, метаболизма. Рекомендуется,  чтобы  такие  исследования  выполняли   клинические фармакологи.

2 фаза. Проводится на небольшом количестве больных (обычно до 100 -200 пациентов) с тем заболеванием, для лечения которого предлагается данный препарат. Детально исследуется фармакодинамика (включая плацебо) и фармакокинетика веществ, регистрируются возникающие побочные эффекты. Эту фазу апробации рекомендуется проводить в специализированных клинических центрах.

3 фаза. Клиническое (рандомизированное контролируемое) испытание на большом контингенте больных (до нескольких тысяч наблюдений). Подробно изучается эффективность (включая двойной слепой контроль) и безопасность веществ. Специальное внимание обращается на побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, и токсичность препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы.

Затем фармакологический комитет дает разрешение на применение препарата в клинической практике. После этого налаживается производство лекарства на заводе и только тогда лекарство поступает в аптечную сеть. В лучшем случае этот путь проходит соединение за пять лет, а чаще 10 лет и более. После поступления препарата в аптечную сеть начинается 4 фаза клинических испытаний. Широкое исследование препарата на максимально большом количестве больных. Наиболее важны данные о побочных эффектах и токсичности, которые требуют особенно длительного, тщательного и масштабного наблюдения. Кроме того, оцениваются отдаленные результаты лечения.

В нашей стране создана строгая система проверки и внедрения новых лекарственных средств, это исключает попадание за прилавки аптек лекарств вредных, оказывающих серьезные нежелательные воздействия на организм.

Связь фармакологии с другими медицинскими дисциплинами.

При изучении фармакологии крайне важна межпредметная интеграция, как по вертикали, так и по горизонтали. Для понимания механизма действия лекарственных средств важно знание физиологии и биохимии. Ведь любое лекарство оказывает свое действие на уровне каких либо биохимических процессов и, влияя на биохимические процессы, изменяет функции соответствующих органов и систем. Для понимания механизма действия лекарственных средств крайне важно знание патологической физиологии, т.к. лекарства используются для коррекции патологически измененных функций, для воздействия на патологический процесс.

Виды фармакотерапии.

Этиотропная  терапия   –  устранение   причины   болезни,   применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях;

Патогенетическая терапия – воздействие на патогенетические механизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии,  сердечных   гликозидов  при  сердечной   недостаточности, противовоспалительных веществ при ревматизме, психотропных препаратов для лечения психических расстройств;

Симптоматическая терапия – устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств.

Заместительная терапия – восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.

Механизмы всасывания.

Большая часть лекарств всасывается в тонком кишечнике. Известны несколько механизмов всасывания.

1. Пассивная диффузия. Пассивная диффузия происходит градиенту концентрации, при этом виде всасывания не расходуется энергия. Путем пассивной диффузии могут всасываться вещества не полярные или липофильные. Они, не имея заряда, легко проникают через кишечный эпителий. Пассивная диффузия является основным механизмом всасывания лекарственных средств в тонком кишечнике.

2. Фильтрация через поры мембран. Фильтрация зависит от гидростати-ческого и осмотического давления. Методом фильтрации всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

3. Активный транспорт осуществляется с помощью транспортных систем с затратой большого количества энергии. Путем активного транспорта всасываются гидрофильные молекулы (аминокислоты, сахара и другие молекулы). Работа данного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в каждом конкретном органе. У детей и пожилых людей этот путь транспорта плохо развит.

4. Пиноцитоз. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной стенки с последующим образованием вакуоли. Пузырек передвигается к противоположной стороне клетки и аналогичным способом выводится наружу.

Иногда прибегают к введению препаратов через зонд в 12 перстную кишку. Так вводится, например, сульфат магния для создания более высокой концентрации при исследовании функции желчного пузыря.

Ректальный путь введения. Имеет ряд особенностей. Нужно помнить, что из прямой кишки не всасываются крупномолекулярные соединения (белки, жиры, углеводы). Таким путем вводятся анальгетики, антибиотики и ряд других лекарств. При ректальном введении лекарства не попадают в воротную систему печени и поэтому меньше, чем при пероральном введении инактивируются. Отрицательные стороны неудобство применения, небольшая площадь всасывающей поверхности, порой непродолжительное время контакта лекарства со слизистой (ребенку бывает трудно удержать препарат в кишке).

Ингаляционный. Это естественный путь введения. Ингаляционным путем вводятся газообразные вещества, летучие жидкости. Все другие парентеральные пути введения требуют стерильности вводимых лекарств, специальных навыков, инструментария и, как правило, участие медицинского персонала.

Очень широко используется внутривенный путь введения, особенно          в экстренных ситуациях.

Преимущества:

1. быстрое создание нужной концентрации вещества в организме (особенно при в/в введении), следовательно возникновение эффекта.

2. Можно вводить вещества, которые не всасываются с поверхности кожи и слизистых.

Недостатки:

1. Могут возникнуть явления интоксикации при быстром введении

2. Нельзя вводить взвеси, масляные растворы, так как возможна эмболия.

3. Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как могут возникнуть флебиты.

Внутриартериальный путь введения. Используется реже, как правило, для создания высокой концентрации лекарств в области, которая снабжается кровью из данной артерии. Так могут вводиться противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные вещества.

Подкожный и внутримышечный пути введения. Широко используются (в/м и п/к можно вводить масляные растворы, взвеси). Нельзя вводить вещества с выраженным раздражающим действием, так как возможно развитие некротических изменений. Эффект при в/м и п/к введении наступает через 15-20 мин.

Внутриплеврально вводят редко, больше при плевритах.

Внутрибрюшинно тоже вводят редко, только при перитоните. В эксперименте широко пользуются в/б путем введения.

Внутрикостно – интересный путь введения. Обычно используют при технической невозможности в/в введения. Особенно хорош при множественных травмах. Вам об этом подробно расскажут на хирургии.

Под оболочки мозга вводят препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга.

Трансдермально введенные препараты способны создать в подкожной клетчатке депо, поддерживающее определенную концентрацию вещества в крови. Наиболее часто так вводят нитроглицерин.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды – вещества растительного происхождения, которые обладают выраженным кардиотоническим действием и до настоящего времени является основным средством лечения недостаточности кровообращения различной этиологии.

Сердечная недостаточность.

Сердце – это насос, который перекачивает кровь из венозной системы в артериальную. А при ослаблении сердечной деятельности в силу разных причин сердце перестает справляться с этой насосной функцией. При различных заболеваниях сердца происходит уменьшение силы сердечных сокращений. Ударный объем снижается и увеличивается остаточный объем крови в желудочках. Снижение работы компенсируется вначале увеличением растяжения мышечных волокон. По закону Старлинга это сопровождается увеличением силы сердечных сокращений и приведением гемодинамики в соответствие с потребностями организма. При прогрессировании патологического процесса сердечная мышца уже не в состоянии обеспечить необходимое кровоснабжение органов за счет дилатации и развиваются симптомы декомпенсации.  Пульс учащается, повышается венозное давление, уменьшается УО и МО, повышается периферическое сопротивление, задерживаются ионы Na, увеличивается объем циркулирующей крови. Наблюдается застой крови, гипоксия тканей, одышка, сердцебиение, отеки, увеличение печени. Единственное, что может помочь такого рода больным – это сердечные гликозиды. […]

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики – препараты, избирательно подавляющие болевую чувствительность, они не выключают сознания и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики, их подразделяют:

I.Средства преимущественно центрального действия.

А. Наркотические (опиоидные) анальгетики

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

II. Средства преимущественно периферического действия.

В отличие от наркотических, ненаркотические анальгетики не обладают седативным и снотворным эффектами. Эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении не возникают.

Большинство препаратов этой группы характеризуются 3 основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим.

Анальгетический эффект. […]

В связи с возникновением лекарственной зависимости их применяют по строгим показаниям. 1. Как обезболивающие средства а) при обширных травмах для профилактики травматического шока и при травматическом шоке; б) при инфаркте миокарда; в) в послеоперационном периоде; г) при почечной, печеночной и кишечной коликах вместе со спазмолитиками; д) в неоперабельную стадию злокачественных новообразований; е) для обезболивания родов, лучше промедол, так как он меньше угнетает дыхательный центр плода. 2. Для нейролептанальгезии – одного из видов общего обезболивания применяют фентанил вместе с антипсихотическим средством дроперидолом. Оба они составляют препарат таламонал. 3. Перед операцией для потенцирования эффектов средств для наркоза и местных анестетиков. 4. Для подавления кашля – кодеин. 5. При сердечной астме, то есть при острой сердечной недостаточности, когда при снижении сократительной активности миокарда в крови накапливается углекислый газ который начинает раздражать дыхательный центр, а у больного возникает одышка, вводят морфин или фентанил для снижения чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. 6. Запирательный эффект морфина и лоперамида (рекламируют иммодиум) используют при поносе неинфекционного происхождения (при неврозе, раке кишечника и т.д.); при инфекционном поносе запирать кишечник нельзя. Чаще используют для задержки нормального стула при операциях в области ануса. У лоперамида анальгетического эффекта по сути дела нет, но очень выражена способность угнетать перистальтику кишечника. Это его единственное показание. (про агонисты-антагонисты и антагонисты опиоидных рецепторов прочитаете в новой книге Харкевича). […]

Центральные эффекты морфина.

Он оказывает мозаичное действие на центральную нервную систему, то есть одни центры угнетает, а другие возбуждает. Угнетающие эффекты: 1) снижает болевую чувствительность; 2) оказывает успокаивающее и легкое снотворное действие. Морфин получил свое название благодаря снотворному эффекту (в честь сына греческого бога сна и сновидений Морфея); 3) угнетает кашлевой; 4) угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, но в терапевтических дозах он не нарушает объем легочной вентиляции, так как с урежением дыхания оно углубляется; 5) угнетает центры терморегуляции и может вызвать небольшое снижение температуры, что не имеет большого практического значения; 6) у большинства пациентов (85 %) угнетает рвотный центр, а у некоторых пациентов (15 %) вызвает тошноту и рвоту, в связи с возбуждением хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного на дне IV желудочка.

Возбуждающие эффекты. […]