Лечение рака молочной железы

Хирургическое лечение рака молочной железы

•1891 г. – W. Halsted впервые опубликовал данные о хирургическом лечении больных ра­ком молочной железы по предложенной им методике –радикальной мастэктомии с удале­нием обеих грудных мышц.

• ·1894 г. – W. Mayer представил свой опыт применения аналогичной операции.

• В объем удаляемых тканей при операции Halsted-Mayer включается единым блоком: – молочная железа;

– обе грудные мышцы;

– лимфодиссекция 1 – III уровней.

• В настоящее время данный тип хирургического вмешателытва выполняется при следу­ющих клинических ситуациях:

– прорастание опухолью фасций большщй грудной мышцы или самой грудной мышцы; – большая местная распространенность процесса;

– при локализации опухоли в переходной складке в сочетании с обширной сосудистой ин­вазией и/или инфильтрацией опухоли окружающих тканей при интраоперационном выявле­нии метастатически измененных лимфоузлов.

• 1948 г- D. Patey и W. Dysson предложили свой тип операции, обладающий большей функциональной выгодностью.

• · В объем удаляемых тканей входит:

– молочная железа вместе с фасцией большой груднои` мышцы; – лимфодиссекция 1 -111 уроанеь”т,

– малая грудная мышца.

• Повременные представления о показаниях к данному типу хирургического вмешателыт­ва сводятся в основном к следующему:

– больная предпочитает мастэктомию;

– мулыицентричный характер роста опухоли;

– множественные микрокальцинаты на рентгенограммах;

– центральная локализаЦия новообразования в молочной железе;

– протоковый рак т situ;

– беременность.

• Резулы атом использования подобной операции явилось:

– лучшее заживление раны;

-хорошие функциональные и косметические резулыаты;

– практически полное отсутствие лимфостазов верхней конечности.

• 1965 г. -J. Madden предложил еиде более щадящий вариант операции, стносимой к функ­ционально выгодным – радикальную мастэктомию с сохранением обеих грудных мышц.

• При операции удаляются:

– лимфатические узлы подмышечной и межпекторальной облас^–ги; – молочная железа вместе с фасцией большой грудной мышцы;

обе грvдные мышцы сохраняются,

-С  90-х годов в отечественной практике используется модифицированный вариант операции­ Маддена, ставший <золотым стандартом» хирургического лечения рака молочной же­лезы разных стадий /В.П. Летягин с соавт., 20001.

• 13 объем удаляемых тканей при модифицированной радикальной мастэктомии с сохране­нием обеих грудных мышц включается в едином блоке:

и+олочная железа вместе с фасцией большой грудной мышцы;

лимфодиссекция 1-111 уровней;

– обе грудные мышцы сохраняются.

• Как и операция Patey, данное вмешателытво является функционально-щадящим, позво­r~еющим у определенного процента больных выполнить последующую реконструкщию мо­печной железы.

• Подобный тип операции может быть использован при всех стациях процесса как само­стоятепьно, так и как компонент комбинированной и комплексной терапии.

• Для больных с локализацией опухоли в медиальных квадрантах молочной железы в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН разработан вариант радиохирургической радикальной мас­эктомии (проф.   . Андросов, М.И. Нечушкин(, позволяющий непосредственно воздейст­о :)азть на парастернальный лимфатический коллектор:

– проводить внутритканевую лучевую терапию на область окологрудных лимфатических узлов;

-проводить визуализацию, биопсию и лимфодиссекцию в данной области с использовани­ем эндоскопического этапа.

• · Гастэктомия без лимфаденэкrомии (простая мастэктомия) включает в себя: ,даление молочной железы с фасцией большой грудной мышцы.

• Основные показания к выполнению подобного вмешателытва:

-положнения первичного процесса (изъязвление, распад и т.д.). В данном случае она носит паллиативный характер;

-у соматически осложненных больных или пациентов в глубокой менопаузе – как компо­нент

знтрадикального комбинированного лечения.

Консервативная хирургия (органосохранные операции) молочной железы вошла в широ­кую практику с 70-80-х годов прошлого века (V. Veronesi).

• · Подобные типы оперативных вмешателытв характеризуются:

– адекватностью и достаточностью с онкологических позиций;

– блестящими косметическими результатами;

-возможностью использования практически при всех клинических стадиях, независимо от локализации опухоли в молочной железе (исключение составляют опухоли, располагающи­хся в центральном отделе железы).

• · К органосохранным операциям относятся:

– лампэктомия (туморэктомия):

• · удаление опухоли в пределах здоровых тканей (отступ 1 см/ + лимфодиссекция 1– 111

уровней;

-при медиальной локализации выполняется из 2-х разрезов.

– квадрантэктомия (сегментэктомия):

• удаление сектора, включающего опухолевый узел (отступ от края3 см) вместе с фас­цией большой грудной мышцы + лимфодиссекция 1–111 уровней;

• · при медиальной локализации выполняется из 2 разрезов.

• В отечественной практике органосохранные операции терминологически принято называть«радикальнай резекцией».

• В объем удаляемых тканей при стандартной радикальной резекции входит:

– сектор ткани молочной железы с фасцией большой грудной мь!шцы, включающий опухо­левый узел, с морфологическим и рентгенологическим контролем краев резекции; – лимфодиссекция 1 -III уровней.

• Всем ли бопьным можно сохранить молочную железу?
• Принципиальным в выборе больных – кандидатов на органосохранное хирургическое

вмешателытво является стадия опухолевого процесса и локализация новообразования.

• Возраст не имеет принципиального значения.

• Современные противопоказания к выполнению радикальной резекции включают в себя следующее:

– центральная локализация опухоли;

– мужской пол пациента;

– заведомо неудовлетворительнь!е косметические результаты;

– истинно отечно-инфильтративный и воспалительный рак молочной железы;

-мультицентричный характер роста;

– неблагоприятные рентгенологическиепризнаки (множественные микрокальцинаты,заин­тересованность центральных отделов).

• Принципиальным отличием консервативных хирургических вмешателытв от радикаль­ной мастэктомии является сохранение части органа с последующим косметическим фор­мированием молочной железы.

Встает закономерный вопрос: достаточно ли подобной локальной методики или необ­ходима комбинаиия с лvчевой терапией в целях максимального контроля локального ре­цидивирования?

• · Лучевая терапия должна быть неотъемлемым компонентом, дополняющим органосо­

хранную операцию,при всехстадиях:

– при отсутствии адъювантного облучения у больных стадии Т1 NOMO число локальных ре­цидивов возрастает до 8% (против 4% у облученных пациенток); – при 11А стадии – до 25%, т.е. у каждой четвертой больной.

• Самым неприятным осложнением комбинированного лечения с использованием органо­сохранных операций являются лучевые изменения:

– кожные реакции;

– фиброз, иногда значительно нивелирующий косметические результаты.

• Подобные осложнения чаще всего связаны:

– с большой резекцией при небольшой железе;

– с СОД-лучевой терапии более 50 Гр;

– с РОД-лучевой терапии более 2 Гр.

В каких спучаях все же можно ограничиrься радикапьной резекцией без адьювантного

облучения?

-У больных в глубокой менопаузе, особенно при положительныхстероидных рецепторах в

опухоли, комбинация радикальная резекция + гормонотерапия (тамоксифен) демонстриру­нп удовлетворительные показатели выживаемости (85% – общая и 82,9% – безрецидивная ,-летняя выживаемосты.

• При выполнении радикальной резекции у первично неоперабельных больных (1{1 стадия: 12N2M0, T3N1 МО, исключая Т4):

-лучевая терапия используется как компонент неоадъювантного лечения (вместе с химио­терапией);

-соответственно необходимость в послеоперационном облучении подобных пациенток ре­шаеrся индивидуально.

• ·Хирургические осложнения после консервативных операций возникают в значительно

меньшем проценте случаев, чем после радикальной мастэктомии.

• · Крайне редким осложнением при органосохранных операциях является некроз лоскута,

значительно менее выражена лимфорея.

Лучевая терапия рака молочной железы

 Лучевая терапия – неотъемлемый компонент комбинированного лечения рака молочной железы.

• Основная цепь метода- контроль локального рецидива после выполнения хирургическо­го вмешательства.

• Число локальных рецидивов при выполнении органосохранных операций без адъювант­ного облучения составляют 43%.

• Число местных рецидивов после выполнения радикальной мастэктомии y больных c по­ражением регионарных лимфатических узлов (более 4) без последующей лучевой терапии

соответствует 35%.

• Основными задачами метода следует считать:

при ранних формах (Т1, Т2) – деструкция возможно имеющихся микроскопических рако­вых очагов в органе (мультицентрический процесс) или субклинических отсевов пеpвичной опухоли;

– при первичных местно-распространенных операбельных карциномах (ТЗ) – девитализа­ция опухолевых клеток, несущих опасность диссеминации во время операции, разрешение микродиссеминантов, возможно, оставшихся во время операции в целях повышения абла­стичности выполнения хирургического вмешательства;

-при первично нерезектабельных опухолях (Т4) – максимальное разрушение опухолевых тканей для достижения возможностей радикальной операции или полная деструкция опу­холевых клеток при куративном лечении;

-при наличии отдаленных метастазов – достижение паллиативного или симптоматическо­го эффектов;

– при необходимости проведения гормонального лечения – выключение функции яичников.

• Может применяться в качестве компонента комбинированной и комплексной терапии ли­бо в самостоятельном виде.

• Существует 3 метода комбинированного лечения:

– предоперационное облучение c последующим хирургическим вмешательством;

– операция c последующей лучевой терапией;

-лучевая терапия, проводимая до и после хирургического этапа.

• Применяемые методики включают:

– лучевую терапию укрупненными фракциями РОД 5-10 Гр до СОД 20 Гр;

– лучевую терапию в режиме обычного фракционирования РОД 2 Грея до СОД 50-70 Гр.

• Основной механизм действия:

– гибель малодифференцированных анаплазированных клеточных популяций;

– подавление роста микрометастазов в лимфатических узлах и лимфатических сосудах.

• · Предоперационное крупнофракционное облучение позволяет:

-увеличить пpоцeнт больных – кандидатов на органосохранное оперативное вмешательство;

-снизить число локальных рецидивов в среднем в 2-3 раза (8% против 18%).

[Даценко B.C/I Bonp. онкол., 36/12(:1448-1454, 1990; Calitchi Е. et а1.// Pathol. Boil., 38(8): 839-840, 1990; Семиглазов BED/I Terra Мед., 2: 6-8, 1996.]

• Наиболее часто облучение применяется при выполнении органосохранных оперативных

вмешателытвах РОД 2 Гр до СОД 50 Гр (на молочную железу): – регионарные зоны в программу лучевой терапии включаются:

• при медиальной локализации опухоли (облучение парастернальных лимфатических узлов РОД 2 Гр до СОД 46 Гр);

•при поражении регионарных лимфатических узлов – облучение зон регионарного ме­тастазирования РОД 2 Гр до СОД 46 Гр.

• · 26% местных рецидивов локализуется вблизи ложа удаленной опухоли.
• · При отказе от облучения после экономных операций локальный рецидив развивается у

15-40% больных.

• Лучевая терапия после сохранных операций показана начиная с 1 стадии инвазивного (а иногда и преинвазивного) рака молочной железы:

– число местных рецидивов при отсутствии адъювантного облучения при Т1 NOMO возрас­тает до 4% (против 2%, когда используется комбинированное лечение).

• · Эффективность и влияние облучения на косметические резулыаты оцениваются соглас­но рекомендациям:

– превосходный вид молочной железы – вид леченной железы практически идентичен

здоровой;

– хороший – имеются незначительные различия межцу здоровой и леченной железами;

-достаточный – имеются очевидные различия между здоровой и леченной железами;

– плохой – имеются серьезные изменения в молочной железе после лечения.

• Применение лучевой терапии после радикальной мастэктомии рекомендуется: – при высокам риске вазникновения покального рецидива:

• · центральная и медиальная локализация опухоли (облучение парастернального кол­лектора обязательно в связи с высоким (почти 55%) риском метастазирования в зту зо­ну(;

•  пременопаузальным больным с позитивными регионарными лимфатическими узлами и величиной первичного очага соответствующей ТЗ (более5 см);

•  пременопаузальным больным с поражением более 4 регионарных лимфатических уз­лов;

• · пременопаузальным пациенткам с неадекватно выполненной лимфодиссекцией;
• все случаи местно-распространенного рака молочной железы (III стадия);
• у постменопаузальных больных с аналогичными критериями повышенного риска ло­кального рецидивирования.

•В качестве самостоятельного метода дистанционная гамма-терапия применяется не ча­сто.

Показаниями к подобней консерваrивной rерапии явпяюrся:

– пожилой возраст и наличие тяжелой сопутствующей патологии, абголютные противопо­казания к оперативному вмешателытву;

-больной от хирургического лечения;

– неоперабельная или инфильтративно-отечная формы рака молочной железы.

• · Подобный способ лечения, несомненно, целесообразен у больных, находящихся в глубо­кой менопаузе, для которых: данная терапия – единственный способ радикального лечения;

-лучевая терапия может быть использована при любой стадии процесса:

∎ исключением являются осложненные опухоли (изъязвления,распад,кровотечениеl; – данная методика, особенно в комбинации с гормонотерапией (тамоксифен 20 мг/сут дли­ельно при положительных ER), позволяет добиться высоких отдаленных результатов (5­летняя общая и безрецидивная выживаемость составляет при Т1-2NOM0-83,3% и 83,3% соответствflнно, при T1-2N1 МО – 80,5% и 77,6% соответственно, для местно-распростра­{енного рака (111 стадия) – 70,4% и 67,7°/о соответственно).

• Один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии – локальная ги­nептермия.

• В основе метода лежат данные, свидетелытвующие о том, что перегревание опухоли значительно усиливает повреждающее действие ионизирующих излучений.

• Облучение парастернальных лимфатических узлов и ложа удаленной опухоли может про­гдодитыя с использованием брахиотерапии (boost) СОД 60 Гр.

• Аппараты «Микроселектрон», «Гаммамед», использующие Cs137, Со60, 1г192, работаю­щие по принципу after loading, позволяют наиболее оптимально и максимально щадяще ~роводить внутритканевое облучение как цепочки окологрудных лимфатических узлов, так и ложа удаленной опухоли, в частности, у больных с медиально-центральной локализацией

опухоли:

– подобный способ контактной лучевой терапии является эффективным и максимально щадящим для окружающих анатомических структур.

• Наиболее грозными осложнениями пучевой терапии следует считать постлучевые изме­нения легочной и сердечной ткани:

-лучевой пульмонит:

• чаще протекает с клинической симптоматикой сухого кашля, субфебрилитета;
• встречается не более чем в 1% случаев при адекватно выбранной методике облуче­ния;

– лучевой фиброз:

• · чаще развивается отсрочено;
• · клиническая симптоматика крайне скудная или отсутствует;

– радиоиндуцированная карцинсма:

• · риск развития подобного заболевания возрастает не более чем на 0,2% в течение 10 лет.

Химиотерапия первичного рака молочной железы

. усоовчая теория биологии рака молочной железь -системный характер процесса (Fisher В.).

Рандомизированные исследования 70-х годов прошлого века убедительно продемонстриро­ что химиотерапия достоверно увеличивает продолжительность жизни больных преме­нопаузального и пожилого возраста с пораженными регионарными лимфатическими узлами.

• · Оновными задачами химиотерапии следует считать:

-профилактику метастатической болезни (неоадъювантная, адъювантная);

– наиболее эффективное воздействие на опухолевую ткань в целях сокращения стадии за­болевания и более широкого использования органосохранных операций (неоадъювантная);

– полvчение как можно более выраженного ответа на предоперационную терапию при лечении неопеиабельного рака молочной железы, е частности диффузных форм (неоадъювантнаяl.

• Основными вариантами подобной терапии являются:

– неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия, применяемая:

• при операбельном раке (ТО-3N0-2М0) в цвлях уменьшения стадии болезни и выпол­нения органосохранного оперативного вмешателытва;
• при неоперабельном (T4N0-2М0, ТО-4N3M0) раке в целях наиболее эффективного

воздействия на первичный очаг и регионарные метастазы для последующего выполне­ния хирургического вмешателытва, а также для оценки индивидуа.пьной чувствитель­ности к проводимому лечению (с возможной коррекцией или интенсификации его).

• Применение системной химиотерапии (и эндокринотерапии) базируется на ряде прогно­стических факторов:

-наличие и число пораженных регионарных лимфатических узлов;

-размер первичной опухоли (для пациенток с NO);

– степень дифференцировки опухоли;

– возраст больной;

-нагичие или отсутствие рецепторов к стероидным гормонам в опухолях.

• 3ыбор адъювантной терапии у больных без поражения регионарных лимфатических уз­лов зависит от:

– низкого или высокого прогностического риска.

• · Низкий риск прогрессирования характеризуется:
  • · Т <2 см;
    • возраст > 35 лет;
    • I степень дифференцировки;
    • PЭ -и/или РП-положительностью.
      • Высокий риск характеризуется:
        • РЭ- и РП-отрицательностью;
        • Т >2см;
          • возраст < 35 лет;
            • степень дифференцировки – II-III;

• Для категории низкого риска больных без поражения регионарных лимфатических узлов

возможно:

– отсутствие системного адъювантного лечения;

– гормонотерапия (тамоксифен) при P3+ и/или РП+.

• · У больных высокого риска без поражения регионарных лимфатических узлов адекватно:

– для пременопаузальной группы:

• химиотерапия (6 циклов АС, FAC или CMF при РЭ-РП-);

• химиогормонотерапия (6 циклов АС, FAC или CMF + тамоксифен 5 лет);

– у больных в постменопаvзе:

• тамоксифен не менее 5 лет (при P3+ и; или РП+);

• химиотерапия с последующим назначением тамоксифена;

– в группе старше 70 лет:

• тамоксифен (при P3+ и/или РП+);
• вопрос о химиотерапии при етрицательных стероидных рецепторах обсуждается инди­видуально, с учетом соматической патологии а каждом конкретном клиническом случае.

• Прогноз больных раком молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы в первую очередь зависит от числа пораженных регионарных лимфатических узлов:

– меньше 4;

– 4 и более.

• Основным вариантом системного адъювантного лечения больных в пременопаузе с по­ражением регионарных лимфатических узлов является:

– химиотерапия (при РЭ-FП-): 6 циклов CAF, или АС, или классического CMF при поражении менее 4 лимфатических узлов;

– химиотерапия (при РЭ-РП-): 4 курса доксорубицина с последующим использованием 8 курсов CMF (или комбинации с включением таксанов).

• Для постменопаузальных больных с поражением регионарных лимфатических узлов так­тика адъювантной терапии следующая:

– тамоксифен не менее 5 лет (при положительных стероидных рецепторах);

– 4 цикла АС или FAC (при отрицательных стероидных рецепторах, поражении более 4 ре­гионарных лимфатических узлов и отсутствии серьезной сердечно-сосудистой патологии).

• Больным пожилого возраста (старше 70 лет):

– при наличии рецепторов в опухоли назначается тамоксифен, а в последние годы стали применять ингибиторы ароматазы (фемара);

– при выcоком риске рецидива (более 4 лимфатических узлов, отрицательные стероидные рецепторы), а также отсутствии серьезной сопутствующеы патологии возможно примене­ние химиотерапии.

• В качестве предоперационного компонента комплексного лечения нео-адъювантная (ин­

дукционная)химиотерапия применяется:

– у операбельных больных в целях уменьшения стадии болезни и выполнении в последую­щем органосохранного вмешателытва, при морфологически подтвержденном полном или частичном регрессе опухоли:

∎ NSABP В-18: чаcтота объективных эффектов первичной опухолей на химиотерапию со­ставила 80%, полная клиническая регрессия регионарных лимфатических узлов отме­чалась в 76°ro клинических случаев, из которых морфологически подтверждена практи­чески половина (32%).-

– в неоперабельной группе:

• увеличение числа радикально оперированных 5ольнык,
• уменьшение частоты возникновения метастазов;
• · увеличение продолжительности жизни леченых больных.
• ·Наибольшей популярностью в качестве неоадъювантной химиотерапии пользуются режимы  СMFVP, FAC, СMFAV, АС 4 цикла, сМР (28-дневный), FEC, cEF, Ат, TAC, CVAP+Т
• · Предоперационно используется,как правило,несколько циклов химиотерапии:

-если используются пролонгированные режимы (CMFVP, CMFAV и r.ц.), возможно примене­ние одного цикла.

• Оценку эффективности цитостатическог о лечения производят через 2 цикла.

• В последнее время все чаще используют комбинации схем с антрациклинами (АС), после чего используются таксаны (доцетаксел), т.е 4 цикла АС + доцетаксел.

• После вьfiелнения оперативного вмешателытва химиотерапия продолжается в адъю­вантном режыме (не менее 4 циклов АС).

• · Наиболее зффективным считается применение индукционной химиотерапии, особенно в

группе первично несперабельных больных в комбинации с облучением молочной железы и

зон регионарного метастазирования РОД 2 Гр до СОД 50-0 Гр.

• Схемы химиотерапии:

–АС:

• доксорубицин 60 мг/м’ в/в в 1-й день;
• · циклофосфан000 м;’м в/в в 1-й день;
  • 4 цикла с интервалом между курсами 21 день.
  • схема используется как самостоятельно, так и с последующим проведением 4 циклов

доцетаксела(АС + доцетаксел).

–CAF:

• циклофосфан 100 мг/м` per os с 1-го по 14-й день;
• доксарубицин 30 мг/м` вjв в 1-й и 8-й дни;
• 5-фторурацил 500 мг/мn в/в в 1-й и 8-й дни;
  • · 6 циклов с интервалом между курсами 28 дней;

о возможно применение однодневного щикла CAF с в/венным ваедением всех препаратов

в один день или недельный циюi.

– FAC:

• 5-фторурацил 500 мг/мn в/в в 1-й и 8-й дни;
  • доксорубицин 50 мг/м’ в/в в 1-й день;
  • циклофосфан  500мг/м²  в/в в 1й и 8й дни;
  • 6 циклов с интервалом между курсами 21 день.

– FEC:

• · 5-фторурацил 500 мг/м в/в в 1-й и 8-й дни,
• · эпирубицин 60 мг/м° в/в в 1-й и 8-й дни;
• · цикпофосфан 500 мг/м в;в в 1-й и 8-й дни;
  • · 6 циклов с интервалом между курсами 28 дней.

– CEF:

• · циклофосфан 500 мг/м в/в в 1-й день;
• · эпирубицин 75 мг/м’ в/в в 1-й день;
• · 5-фторурацил 500 мг/м в/в в 1-й день;
  • · 6 циклов с интервалом между курсами 21-28 дней.

• В настоящее время наиболее эффективными препаратами в лечении как метастатичес­когп, так и первичного рака молочной жплезы считаются таксаны (в частности, доцетаксел (таксотер))

– ТАС;

• · доцетаксел 75 мг/м² в;в, в 1-й день;
• · докспрубицин 50 мг/м² в/в, в 1-й день;
• · циклофосфан 500 мг/м²в/в, в 1-й день;
  • ·  6 циклов е интервалом междv курсами 21 день.

-терапия ТАС позволяет на 32% снизить относительный риск рецидива заболевания (р < 0,001)у больных с поражением регионарных лимфатических узлов:

• ·на 50% – при поражении 1-3 лимфатических узлоа;

• на 14% – при поражении более 4 лимфатических узлов.

– Применение доцетаксела в неоадъювавтном режиме после схеме АС демонстрирует увеличение частоты клинического зффекта (ПЭ) до 65% по сравнению с 40°%, где данный препарат не использоаапся;

– среди больных, получавших до операции доцетаксел, у 19% не найдено микроскоппчес­ких признаков опухоли, что почти в 2 раза выше, чем у больных, пплучавших только АС

– AT:

• · доксорубицин 50 мг/м2 в/в, в 1-й день;
• · доцетаксел (таксотер) 75 мг/м в/в, в 1-й де.нь;
  • ·6 циклов с интервалом между курсами 28 дней

– CVAP + доцетаксел:

• ·циклофосфан 1000 мг/м2 в/в, в 1-й день;
• · доксорубицин 50 мг/м в/в, в 1- й день;
• винкристин 1,5 мг/м2  В/в, в 1-й день;
• преднизолон 40 мг per оs с 1-го по 5-й дни;
  • · 4 цикла с интервалом между курсами 21 день, а затем
  • · доцетаксел 100 мг/м²в/в, в 1-й день;
    • · 4 цикла с интервалом между курсами 21 день.

• Повышение эффективности химиотерапевтическдго лечения связано с нескoлькими позициями:

-увеличение числа курсов предопераципнной химиотерапии;

-использование современных высокоэффекгивных препаратов, например таксанов (в мо­норежиме, а лучше в комбинации, в частности, с антрациклинами);

-более тчательный отбор больных с предсказательными факторами высокой зффектив­ности данного вида терапии;

– ранняя оценка эффективности проводимой прецопераципнной терапии.

Заключение

• Основные тенденции развития лекарственного лечения в конце ХХ – начале ХХI в.:

– значительное расширение классификации противоопухшлевых агентов;

– нарастание каскада новых противоопухолевых агентов, направленных на молекупярные и генетические мишени опухолевого роста;

– внедрение средств биологической терапии – новые виды иммунотерапии, моноклональ­ные антитела, ингибиторы металлопротеаз, киназ, ангиогенеза, дифференцирующие аген­ты и др.;

– изменение традиционной методики испытаний новых противоопухолевых препаратов (I-III фазы) и оценки их клинической зффективности (оценка длительности стабилизации);

– расширение исследований и расширенг!е показаний пе неоадъювантной химиотерапии, совершенствование режимов адъювантной химиотерапии;

– предварительное определение наличия или активности мишеней опухолевпго роста (ферментов, рецепторов, онкогенов, антигенов и др.) с целью определения чувсгвительно­сти кконкретному препарату;

– комбинации биологических и цитологических агентов.

Гормонотерапия рака молочной железы

• Гормоночувствительность клеток рака молочной железы определяется наличием в их

мембране рецепторов к эстрогенам (РЭ) и прогестерону (PH).

• Гормонотерапия эффективна в среднем у 1/3 больных.

• Эффективность этого метода при наличии в опухоли рецепторов составляет 60-70%:

– если присутствуют рецепторы одного типа, эффективность снижается до 33°%;

– приблизительно 11 % рецептор отрицательных опухолей отвечает на применение гормо­нального лечения.

• Содержание рецепторов к стерсидным гормонам в разных возрастных группах различно:

– у 45%  больных в пременопаузе и у 63% пациенток в постменопаузе опухолевые клетки

содержат рецепторы;

-у 7,8°/о больных в пременопаузе и у 17% в постменопаузе рецепторы отрицательны.

• При невозможности лаборатерно установить факт наличия рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону ориентируются на косвенные признаки гормоночувствительности:

– пожилой (постменопаузальный) возраст;- длительное «мягкое» течение заболевания;

– преимущественное прогрессирование в кости и мягкие ткани.

• · Основными механизмами препаратов, используемых в качестве гормонотерапии, являются:

– конкурентное связывание рецепторов на поверхности клетки(тамоксифен,зитазониум, нолвадекс и т.д.);

– ингибирование ароматазы – фермента, ответственного за преврашение андрогенов в эс­трогены (аминоглутетимид, форлистан, летрозол и т.д.);

– снижение уровней эстрогенов (один из механизмов действия прогестинов (фарлутал, ме­гейс и т.ц.).

• Назначение гормонотерапии в разных возрастных группах (особенно гормонотерапии первой линии) несколько отличается:

-у молодых менструирующих женщин применение, в частности, антиэстрогенов более зф­фективно при предшесствующем выключении функции яичников (кастрация);

– у больных менопаузальной группы в подобной процедуре нет необходимости.

• · Выключение функции яичников как гормонотерапия первичного и метастатического рака

молочной железы известно 6олее100 лет.

•1896 г. G.T. Beatson выполнил овариоэктомию при лечении молодых больных генерали­зованным раком молочной железы.

• Выключение функции яичников может осуществляться различными способами:

– хирургический (лапароскопическая или лапаротомическая овариоэктомия);

– лучевой (облучение яичников с двух тангенциальных полей СОД 16 Гр);

– химический (применение агонистов гонадотропин-релизинг гормонов гипофиза).

• Преимущества того или иного вида выключения яичников спорны, однако:

– у женщин моложе 35-40 лет более предпочтительным можно считать хирургический спо­соб выключения овариальной функции;

-в более старшей везрастной группе-лучевая кастрация.

• · Частота эффектов при хирургическом и лучевом методе составляет 35% и 16°Г соответ­ственно.
• · Эффект при облучении яичников развивается на 2-8 недель позднее.
• · В отличие от предыдущих методик, химическая кастрация обратима.
• · Основным механизмом ее является подавление секреции гонадотропинов.

• Эффективность монотерапии золадексом в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней под кожу живо­та составляет около 40%.

• Показаниями к выкпючению яичников следует считать:

– молодой возраст и сохранная менструальная функция;

– положительные стероидные рецепторы.

Антиэстрогены

• «Золотым стандартом» при проведении гормонотерапии I линии по-прежнему остается тамоксифен (нолвадекс, зитазониум).

• Механизм его действия состоит в конкурентном ингибировании специфических рецепто­ров эстрогенов, находящихся на поверхности опухолевой клетки.

• ·Данный механизм хорошо изучен.
• ·Имеется ряд сведений о наличии у тамоксифена ряда эффектов.

– индуцирование апоптоза;

– ингибитор факторов неоангиогенеза;

– цитостатический эффект;

– повышает экспрессию ингибитора факторов роста (TGF-b);

– снижавт секрецию стимуляторов ростовых факторов (TGF-a, IGF-I, IGF-II, PDGF);

– ингибитор множественной лекарственной резистентности.

• Применение тамоксифена в дозе 20 мг/сут не более 5 лет позволяет на 50% снизить веро­ятность возврата заболевания и на 25% показатель смертности от рака молочной железы.

• · У 10-15% гo больных распространенным раком молочной железы наблюдаются объектив­ныв ремиссии при рецепторотрицательных опухолях.

• Использование тамоксифена в возрастной группе после 50 лет с низким уровнем эстро­геновых рецепторов сокращает ежегодный показатель смертности на 16°/о.

• · Применение тамоксифена у женщин в пре и постменопаузе с ER+ и ER- сокращает вере­ятность поражения противоположной молочной железы;

-на 13%- в течение 1 года;

-на 26%-в течение 2 лет;

-на 47%- при 5-летнем использовании.

• Продолжительнссть приема тамоксифена в стандартной дозе 20 мг/сут не должна быть меньше 5 лет.

• ·Причинами отмены препарата могут быть:

– возникновение гинекологической патологии (дисфункциональные маточные кровотече­ния на фоне атипической гиперплазии эндометрия);

-выраженный гиперкоагуляционный синдром;

– прогрессирование заболевания на фоне приема препарата.

• ·Наиболее значимые побочные эффекты терапии тамоксифеном:

-Рак эндометрия;

-рак печени;

-тромбооэмболии.

• ·Торемифен (фарестон):

– с1997 г. широко применяется в качестве гормонотерапии 1 линии у постменопаузальных больных при положительных стероидных рецепторах в опухоли;

– рекомендуемая стандартная доза препарата – 60 мг/сут;

– рекомендуемый интервал приема – не менее 2 лет;

– от тамоксифена отличается более мягкими побочными эффектами со стороны сердечно­-сосудистой и генитальной систем.

• Ралоксифен (эвиста):

– нестероидный антиэстроген;

– обладает антипролиферативной активностью;

– не повышает риск индукции карциномы эндометрия.

Заключение

• Применение тамоксифена в качестве гормонотерапии эффективно вне зависимости от возраста.

• Базовым критерием назначения подобного лечения должны быть сведения о рецептор­ном статусе опухоли (положительные стероидные рецепторы).

• Эффективным интервалом может считаться использование тамоксифена не менее 5 лет в стандартной дозе 20 мг/сут.

• Торемифен (фарестон):

– по механизму действия схож с тамоксифеном;

– практически не индуцирует карциномы эндометрия и печени.

Ингибиторы ароматазы

• Механизм действия препаратов данной группы связан с ингибированием фермента аро­матазы, ответственного за превращение андростендиола и тостостерона в эстрон и эстра­диол;

-угнетение данного фермента приводит к количественному снижению эстрогенов и за­медлению роста опухоли в случае ее гормоночувствительности.

• Ингибиторы ароматазы не должны назначаться молодым менструирующим женщинам, поскольку снижение продукции эстрогенов, в частности в жировой ткани, неминуемо приве­дет к увеличению их продукции в функционирующих яичниках (эффект «обратной связи» ).

• Все ингибиторы ароматазы делятся на.

-стерпидные (форлистан, экзелистан);

-нестероидные (оримитен, фадразол, аримыдекс, летразол и т.д.).

• Обе группы препаратов используются в качестве гормонотерапии II линии у постменопа­узальных больных с  положительными рецепторами в опухоли.
• В настоящее время появились рандомизированные исследования, посвященные приме­нению ряда нестероидных ингибиторов ароматазы (летрозол, анестрозол) в качестве гор­монотерапии 1 линии в группе менопаузальных пациенток, опухоли которых содержат сте­роидные рецепторы.

• Наиболее известными представителями селективных нестероидных ингибиторов арома­тазы являются:

– Летрозол (фемара) – синтетическое производное бензгидрилтриазоля

• · механизм действия: полная блокада цитохрома Р450 ароматазы;
• · стандартная доза препарата – 2,5 мг per os ежедневно;
• · интервал приема – не менее 2 лет,
• · не снижает продукцию кортизола;

•  применяется у постменопаузальных больных при положительных стероидных рецеп­торах в качестве:

• гормонотерапии II линии (прогрессирование на фоне +амоксифена);
• гормонотерапии I линии в той же группе больных;
• основные побочные эффекты, которые необходимо учитывать:
  • вагинальные кровотечения.

Анастразол (аримидекс) – нестероидный селективный ингибитор ароматазы II типа:

• ее влияет на уровень кортизола;
• применяется в основном у постменопаузальных пациенток;
• при использовании в группе пременопаузальных5ольных целесообразнее комбини­ровать его с агонистами рилизинг-гормонов 4золадекс);
• наиболее часто используемая доза -1 мг per os ежедневно;
• интервал приема – не менее 2 лет.
• · Из селективных ингибиторов ароматазы первого и второго поколения наибольшей попу­лярностью пользуются:

– Форлистан-стероидный ингибитор ароматазы первого поколения.

• на 85% ингибирует процесс ароматизации, снижая продукцию зстрадиола на 65%;

• чаще всего используется у менопаузальных больных с положительными стероидны­ми рецепторами в опухолях в качестве гормонотерапии II линии (прогрессирование на фоне тамоксифена или после отмены тамоксифена).

– Фадразол– нестероидный селективный ингибитор ароматазы второго поколения:

• · эффективно блокирует фермент;
• · не влияет на содержание АКТГ;
• незначительно снижает продукцию кортизола.

– Аминоглутетимид (цитадрен) – неселективный нестероидный ингибитор ароматазы .

•  имеет самую длинную историю своего использования, так как является практически первым представителем данного класса препаратов;

• ·механизм действия связан с угнетением эстрогенсинтетазы;

• значительно влияет (снижает) уровень кортизола, поэтому всегда применяется вме­сте с кортикостероидами;

• стандартный режим применения: 1 мг цитадрена в комбинации с 40 Mr гидрокортизо­на длительно;

• ·рекомендации к применению – постменопаузальным больным с ER+;
• ·в настоящее время в связи с выраженными побочными эффектами, необходимостью

заместительной гормонотерапии, а главное, появлением селективных ингибиторов ароматазы практически не используется.

-Экземестан(аромазин)-один из самых новых стероидных ингибиторов ароматазы тре­тьего поколения первого типа:

• ·может считатся инактиватором ароматазы;
• ·эффективен при использовании после анастрозола и летрозсла;
• ·средняя стандартная доза препарата – 25 мг/сут per os.

Прогестины

• · В настоящее время эта группа препаратов относится к гормонотерапий III линии.
• · Прогестины – гормоны желтого тела или их аналоги.
• · Механизм их действия до конца не ясен, но известно, что:

– они способствуют снижению уровней эстрогенов и глобулина, связывающего половые стероиды;

– уменьшают секрецию гонадотропинов и АКТГ;

-уменьшают внутрипеченочный синтез зстрогенов из андрогенов;

-в определенной степени облацают прямым цитостатическим эффектом;

-влияют на ростовые факторы (IGF-I, TGF-a)

• В эту группу входят мегестрол ацетат (мегейс) и медроксипрогестерона ацетат(фарлу­гал,провера).

• Эффективность их приблизительно одинакова (28% и 33% соответственно):

– мегейс применяется в дозе 160 мг (высокие дозы – 320 мг/сут и более); – фарлутал используется в стандартной дозе – 500 мг/сут.

• При сравнении эффективности с тамоксифеном они значительно хуже переносятся боль­ными из-за gыраженных побочных эффекrов, как: – увеличение массы тела (20-50% больных);

– кушингоидные симптомы;

– гипертензионный и гиперкаагуляционный синдромы;

– вагинальвыкровотечения.

• В последние годы начали активно изучатыя антипрогестины (онапристон, мефиприьон и Т.Д.):

– механизм их действия связан с антипрогестиновым и антиэстрогеновым действием, хо­тя до конца не ясен;

– однако эффективность значительно ниже, чем у классических антиэстрогенов.

• ·Поэтому конкуренции прогестинам и антиэстрогенам они не оказывают.

Заключение

• · «Золотым стандартом» гормонотерапии сегодня остается тамоксифен.

• II линию гормонотерапии прочно заняли ингибиторы (преимущественно селективные) ароматазы.

• Не исключено, что в последующем они выйдут в I линию гормонотерапии, конкурируя с антиэстрогенами.

•  К III линии гормонотерапии на сегодняшний день следует относить прогестины (мегейс, фарлутал).