Химиотерапия опухолей

Химиотерапия злокачественных опухолей – это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролифера­цию или необратимо повреждающих опухолевые клетки.

Термин «химиотерапия опухолей» укоренился в эксперименталь­ной и клинической онкологии не только у нас, но и во многих стра­нах мира. В Широком смысле этот термин отражает все виды ле­карственного лечения злокачественных новообразований, связан­ные с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. Иногда лечение новообразований гормонами или их син­тетическими аналогами и антигормонами обозначают термином «гормонотерапия». Однако наиболее полно все аспекты химиоте­рапии опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухо­лей», подразумевающий применение синтетических препаратов, ве­ществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и дру­гих противоопухолевых средств.

Работы по созданию новых противоопухолевых средств направ­лены на получение таких препаратов, которые при максимальном ин­гибирующем воздействии на опухолевые клетки минимально повреж­дали бы нормальные клетки и ткани организма. Поиск противоопу­холевых препаратов, преимущественно цитостатиков, проводится во многом эмпирически. В связи с этим существующие средства не об­ладают достаточно высокой избирательностью и оказывают побоч­ное влияние на нормальные, прежде всего интенсивно пролифери­рующие ткани.

Введение в практику антигормонов (антиэстрогенов, антиандроге­нов, ингибиторов ароматазы, суперагонистов LH-RH) продемонстри­ровало возможность успешного и в то же время относительно мало­токсичного лекарственного лечения гормонозависимых опухолей.

Повышение эффективности химиотерапии опухолей идет по разным направлениям. Главными из них являются создание новых более избирательно действующих на опухолевые клетки препара­тов для монохимиотерапии, разработка комбинированного при­менения двух и более препаратов (полихимиотерапия), оптими­зация методик применения препаратов (дозирование, режим при­менения), совершенствование химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей, применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного дей­ствия противоопухолевых препаратов и др. Большое внимание уделяется механизмам действия препаратов, их фармакокинети­ке (изучение путей поступления, распределения, метаболизма и выведения лекарств) и фармакодинамике (изучение эффектов, вызываемых лекарством). На основе полученных данных разраба­тываются рациональные методы использования известных препа­ратов и определяются пути создания новых эффективных проти­воопухолевых средств. Особую важность представляет преодоле­ние естественной и приобретенной устойчивости опухолевых кле­ток к цитостатикам.

Использование модификаторов биологических реакций, в пер­вую очередь цитокинов (интерфероны, интерлейкины, колониести­мулирующие факторы) расширило возможности лекарственного лечения опухолей.

Достижения молекулярной биологии, учение об апоптозе, ин­формация о роли онкогенов и супрессоров онкогенов в контроле клеточного цикла открывают перспективы генной терапии рака. В клиническую практику впервые вошли полученные методом генной инженерии моноклональные антитела, обладающие противоопухо­левым действием (мабтера, герцептин).

Противоопухолевые препараты все шире применяются в клини­ке. В процессе лечения каждого онкологического больного на том или ином этапе рассматривается вопрос о возможности и целесо­образности химиотерапии. Однако использование этого метода всегда должно быть индивидуализировано. Химиотерапию следует применять строго по показаниям, с учетом не только особенностей патологического процесса, но и общего состояния больного. Не­редко, особенно при лечении солидных опухолей, химиотерапию используют как один из компонентов комплексного лечения, Т.е. применяют в сочетании с оперативным лечением, лучевой терапи­ей и(или) методами иммунотерапии.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.

в клиническую практику вошли около 100 противоопухолевых средств, и за последние годы достигнуты определенные успехи в лекарственной терапии ряда опухолей. Однако не существует уни­версального средства, дающего лечебный эффект при всех злока­чественных опухолях. Как правило, спектр действия того или иного цитостатика или гормонального препарата ограничивается несколь­кими, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом.

К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим прак­тическое значение, относятся: 1) подбор препарата соответствен­но спектру его противоопухолевого действия; 2) выбор оптималь­ной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечиваю­щих лечебный эффект без необратимых побочных явлений; 3) учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание  тяжелых осложнений химиотерапии. ­

Противоопухолевые средства следует применять обычно, когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объектив­ным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противо­опухолевый препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения воз­можных побочных эффектов противоопухолевого препарата.

Доза препарата. Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается про­явлениями токсичности. Обычно дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме (приложение 2). Соотношения доз в миллиграммах на килограмм массы тела и в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела даны в при­ложении З.

Режим применения. Для большего терапевтического эффекта препарат следует вводить в оптимальном режиме, имея в виду чис­ло введений, интервалы между введениями, продолжительность курса и интервалы между курсами.

Характер опухолевого процесса. Быстро растущие опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленно растущие. Как правило, имеются различия в чувствительности метастазов и пер­вичной опухоли. Эффективность химиотерапии обратно пропорци­ональна массе опухоли (числу опухолевых клеток), при которой на­чинают лечение. Морфологические варианты одной и той же опу­холи имеют разную чувствительность к химиопрепаратам.

Предшествующее лечение. Предшествующая химиотерапия или облучение могут заметно изменить (понизить или реже повы­сить) чувствительность опухоли. Кроме того, на эффективность ле­чения опухолевых заболеваний влияют такие факторы, как возраст, пол, состояние иммунитета, общее состояние организма.

Общее состояние больного является важнейшим прогности­ческим фактором и, в значительной мере, определяет возможнос­ти химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жиз­ненно важных органов химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение. Исключением являются случаи, когда тяжесть со­стояния больного обусловлена механическим с давлением жизнен­но важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотера­певтическим воздействиям. В приложении 1 представлены крите­рии оценки общего состояния онкологического больного (шкала Карновского и шкала ECOG-WHO).

Способы применения. По способу (путям введения) примене­ния противоопухолевых препаратов различают системную, регио­нарную и локальную химиотерапию. К системной химиотерапии опу­холей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутри­венно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резор­бтивный) противоопухолевый эффект. Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в по­вышенных концентрациях с ограничением его поступления в дру­гие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование. При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих ле­карственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал (интратекаль­но) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно при ново­образованиях мочевого пузыря и др.

Монохимиотерапия, полихимиотерапия и адъювантная хи­миотерапия. Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика, комбинированную химиотерапию (полихими­отерапия) при использовании нескольких цитостатиков или цитос­татиков в комбинации с гормонами, а также адъювантную и неоадъ­ювантную химиотерапию (см. главу 9).

Монохимиотерапия все больше уступает место комбинирован­ной химиотерапии, при которой в результате применения 2-3 и бо­лее цитостатиков одновременно или в различной последователь­ности, иногда в сочетании с гормональными препаратами, удается повысить эффективность химиотерапии опухолей. Известно мно­жество комбинаций, в состав которых входят 2-4 и более противо­опухолевых препаратов. Это комбинации типа «цитостатик + цито­статик».

Выделяют несколько принципов, или подходов, объясняющие преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией и указывающих возможные пути создания новых эффективных комбинаций.

Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся (на молекулярном, клеточном уровнях или на уровне организма) по механизму действия.

Исходя из токсикологического принципа, в комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении да ной опухоли, но обладают разной токсичностью.

С целью снижения токсичности противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие противоопухолевой активностью, снимающие побочные эффекты. Типичным примером комбинации типа <цитостатик + антидот» является использование лейковорина (синонимы: цитроворум-фактор, фолинат кальция) при применении метотрексата. Лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который в этих условиях может при меняться в больших дозах.

Важным направлением в химиотерапии является биохимическая модификация действия противоопухолевых препаратов, в частно­сти антиметаболитов. Примером такой комбинации «антиметабо­лит + модификатор его биохимического действия» является соче­тание фторопроизводных пиримидина (фторурацил, фторафур) с лейковорином.

Биохимический принцип побуждает включать в комбинации пре­параты, приводящие к различным биохимическим повреждениям. Цитокинетический принцип заключается в синхронизации клеточ­ных циклов с помощью одного препарата, например винкристина, губительно действующего на клетки в митозе. Клетки, не убитые пре­паратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, назначают специфический для этой фазы пре­парат, например цитарабин. Цитокинетическим принципом можно объяснить эффективность комбинаций с производными нитрозо­метилмочевины. Препараты этой группы поражают клетки, находя­щиеся в фазе GO (фаза покоя). Однако этот принцип, весьма при­влекательный с точки зрения создания рациональных систем ком­бинированной химиотерапии, практически невозможно использо­вать для индивидуализации терапевтического режима у отдельно­го больного, в первую очередь в связи с гетерогенностью клеточ­ного состава опухоли.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ.

При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опу­холей химиотерапия является основным методом лечения; в то же время в ранних стадиях солидных злокачественных опухолей хими­отерапия может быть использована лишь в качестве одного из компонентов комплексного лечения, например в качестве послеоперационной (адьювантной) терапии.

Оценка лечебного действия противоопухолевых средств.

Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях, считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъектив­ного эффекта. Критерием объективного эффекта (эффектив­ность) при лечении солидных опухолей является уменьшение раз­меров опухоли и метастазов, измеренных как произведение 2 наи­больших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.

Комитетом экспертов ВОЗ рекомендованы 4 градации эффекта при солидных опухолях: 1) полная регрессия – исчезновение всех поражений; 2) частичная регрессия – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей пои отсутствии прогрессирования других очагов 3)стабилизация (без изменений) – уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или уве­личение не более чем на 25%; 4) Прогрессирование – большее или ­равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей ­появление новых поражений.

Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считают 4 недели.

Существуют отдельные критерии эффективности при лечен’ метастазов в кости: полная регрессия – полное исчезновение все поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эф­фект – частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных пораже­ний; стабилизация – отсутствие изменений в течение 8 недель с­начала лечения; прогрессирование – увеличение существующих ил. появление новых поражений.

При гемобластозах за критерий эффективности принимается нормализация картины периферической крови и костного мозга,

Продолжительность регрессии (ремиссии) отсчитывают отдать когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. При оценке объективного эффекта учиты­вается также динамика биохимических и других лабораторных показателей. Так, например, в оценке эффективности имеют значе­ние биохимические и иммунологические маркеры опухолей, такие как хорионический гонадотропин при хориокарциноме, альфа-фе­топротеин (реакция Абелева- Татаринова) при несеминомных гер­миногенных опухолях яичка и раке печени, патологический глобу­лин при миеломной болезни и др. Объективная оценка противоопу­холевого действия позволяет своевременно изменить или прекра­тить химиотерапию при ее неэффективности.

Субъективный эффект оценивают по изменению статуса. уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивают до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе ВОЗ (ECOG-WHO)*.

0. Полностью активен, способен выполнять работу, которую осу­ществлял до болезни, без ограничений.

1. Испытывает трудности при выполнении физической или на­пряженной работы. Способен выполнять легкую или сидячую ра­боту.

2. Обслуживает себя полностью, но не способен выполнять ра­боту. Большую часть дневного времени проводит не в постели.

3. Обслуживает себя с ограничениями. Более 50% времени прово­дит лежа.

4. Полная инвалидность. Не способен обслуживать себя, прико­ван к постели.

Для характеристики болевого синдрома, аппетита и функции органов рекомендуется следующая шкала: О – нет симптомов, 1 ­умеренные симптомы, 2 – средней выраженности, 3 – тяжелые, 4­особенно тяжелые, угрожающие жизни.

Общая характеристика побочных эффектов и факторов риска при химиотерапии опухолей представлены в главе 11. Таблица для определения степени токсичности по шкале СТС NCIC * дана в приложении 6.

В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Quality of Life – QL) в процессе химиотерапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными анкетами, которые заполняются больными повторно в процессе лечения. Чаще всего используется анкета EORTC – EORTC QLQ-30, содержащая 30 основных вопросов, характеризующих качество жизни.

Терминологические стандарты описания режимов лекарственного лечения

1. Индукция – обычно высокодозная, комбинированная ХТ с целью индук­ции полной ремиссии при радикальном лечении. Термин, как правило, использу­ют применительно к терапии гематобластозов, но иногда также употребляют и в случае солидных опухолей.

2. Консолидация – повторение индукционных режимов у пациентов, у кото­рых достигнута полная ремиссия после индукции с целью повышения вероятности излечения или длительности ремиссии.

3. Интенсификация – ХТ после получения полной ремиссии либо препарата­ми индукционного режима (но в более высоких дозах) либо высокими дозами дру­гих цитостатиков с целью повышения вероятности излечения или увеличения дли­тельности ремиссии.

4. Поддержка – длительная моно- или полихимиотерапия (ПХТ), как прави­ло, низкими дозами у пациентов, у которых получена полная ремиссия, с целью от­срочки возобновления опухолевого роста.

5. Адъювантная – курс ПХТ лечебными дозами у пациентов без признаков ос­таточной опухоли после локального лечения (операция, лучевая терапия) с целью подавления потенциальных опухолевых микроочагов.

6. Неоадьювантная – курс ХТ, назначаемый перед применением локальных методов лечения с целью подавления потенциальных опухолевых микроочагов и уменьшения размеров опухоли.

7. Первичная ХТ – иногда используют в качестве синонима неоадъвантой ХТ, но также употребляют и в случае, когда отменяют запланированную операцию и/или лучевую терапию.

8. Паллиативная – ХТ с целью контроля тягостных симптомов заболевания или продления жизни в случае плохого прогноза заболевания.

9. Лечебная – потенциально радикальная (обычно) ПХТ высокими дозами в случае рецидива заболевания или неудачи проведенного ранее редактированного лечения.