Вы находитесь здесь: Главная > Генетика психических заболеваний > Генетика шизофрении

Генетика шизофрении

Генетика шизофрении и родственных болезней

Шизофрения как одно из основных заболеваний, входящих в “большую психиатрию”, достаточно часто использовалась в качестве модели для генетического обоснования патологического процесса. С учетом полигенного характера наследования шизофрении именно для нее наиболее значимо показаны геномные исследования по сравнению с ординарными генетическими. На практике так и происходит, хотя при анализе расстройств психотического спектра имеется в виду парадигма, согласно которой в основе типологии шизофреноподобных расстройств лежат некоторые количественные (но не качественные) составляющие. Хотя в молекулярных исследованиях отмечен общий перекрест, сегодня нельзя с определенностью утверждать, что специфический генетический компонент для шизофрении и шизоаффективного расстройства идентичен.

В рамках настоящей статьи достаточно сослаться на авторитетную работу большой группы авторов, которые предприняли метаанализ 20 геномных исследований, опубликованных в литературе. Эта работа отличается высоким научно ориентированным уровнем, и ее выводы могут восприниматься как обоснованные. Анализ более 1000 повторяющихся случаев для каждого из определявшихся показателей указывает, что наиболее вероятными кандидатами на роль генетических маркеров шизофрении могут выступать участки хромосом 2q, 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, 14p, демонстрирующие четкую математическую связь с патологическим процессом.

Всего к настоящему времени выявлено достаточное число генов, демонстрирующих более или менее доказанную связь с шизофренией и шизофреноподобными расстройствами. Один из генов-кандидатов, локализованный в хромосоме 1. DISC (Disrupted In Schizophrenia) – ген, нарушенный при шизофрении. Уже само название подчеркивает его вовлеченность в этиологию заболевания. Впервые этот ген был картирован в исследовании, проведенном на основании выявленной мутации в 4 поколениях семьи, члены которой страдали шизофренией. Суть мутации состоит в транслокации генетического материала между локусами хромосом 1q42.1 и 11q14.3. Двойная спираль на указанном фрагменте хромосомы 1 содержит 2 антипараллельных, частично перекрывающихся гена DISC1 и DISC2. Размер гена DISC1 оценивается в 300 тыс. оснований. В дальнейшем было установлено, что как минимум 4 варианта гена с нарушениями между экзонами 1 и 9 ассоциированы с шизофренией и шизоаффективным расстройством. Популяционное исследование позволило уточнить, что для гена DISC1 характерна высокая степень связи не только с шизофренией, но и с биполярными расстройствами.

Еще один пример: в локусе 6p22.3 Короткое плечо 6-й хромосомы, локус 22.3. расположен ген дистробревинсвязывающего белка (dystrobrevin-binding protein, DTNBP1) размером 140 тыс. оснований, который эволюционно весьма консервативен Консервативность в генетическом контексте означает относительную независимость функции белка от структуры кодирующего его гена. и в значительной степени определяет вторичную спиральную структуру всего участка этой хромосомы. Было выявлено не менее 17 вариантов этого гена, квалифицируемых как однонуклеотидная замена (single nucleotide polymorphism, SNP), однако их связь с болезненными проявлениями была неодинаковой. Выраженной ассоциации между исследованными генетическими особенностями и психопатологией не наблюдалось, если во внимание принимались все пациенты с диагнозами D1-D9 по классификации DSM-III-R. Вместе с тем при сужении обследуемой группы до D1-D5 (шизофрения, шизоаффективные расстройства, простая шизофрения, шизотипическое расстройство личности и все иные неаффективные психотические расстройства) выявлялись определенные закономерности, в частности в отношении локусов P1333, P1635, P1655 В использованной здесь классификации Р означает короткое плечо, а цифры – порядковый номер основания (пары оснований) от центромера.. Более того, все пациенты подгруппы D1-D2 (шизофрения, шизоаффективные расстройства, простая шизофрения) характеризовались наличием не менее 3 из исследованных полиморфизмов гена DTNBP1 .

 

В отличие от гена DTNBP1, кодирующего белок, чья патогенетическая (но не этиологическая) значимость для психопатологии сегодня неясна, более ортодоксальный результат был получен большой группой исследователей в отношении гена G72. В работе принимали участие канадские, французские и российские ученые из НЦПЗ РАМН. Целью исследования было картирование участка хромосомы 13q34, который, как полагают, может быть связан с шизофренией, на предмет наличия SNP-полиморфизмов. Обнаружены различия в генетическом материале между хромосомами пациентов и здоровых испытуемых. Среди 191 выявленного полиморфизма особое внимание уделялось двум перекрывающимся генам G72 и G30. Ген G72 способен к экспрессии в головном мозге человека, а кодируемый им белок известен под наименованием “153-аа”. Эксперименты с трансфекцией этим геном дрожжевых клеток позволили идентифицировать наличие ферментной активности и уточнить функцию белка, который оказался оксидазой D-аминокислот. В ЦНС этот фермент метаболизирует D-серин, наряду с глицином являющийся мощным аллостерическим активатором глутаматных рецепторов НМДА-типа. У больных шизофренией в структуре ДНК, кодирующей оксидазу D-аминокислот, выявлено 4 маркера. Возможно, что генетические аномалии этого фермента у пациентов обусловливают повышенную активацию НМДА-рецепторов, приводя к формированию заболевания. Необходимо отметить наличие некоторых различий в результатах, полученных разными группами, которые, возможно, имеют отношение к генетическим особенностям больных шизофренией разных национальностей, однако этот аспект в работе не исследовался.

В ограниченном семейном исследовании было установлено, что полиморфный маркер Taq1A (но не Taq1B) гена дофаминового D2-рецептора демонстрирует формальную ассоциацию с эндогенными психозами. Локализация маркера в нетранслируемой части гена указывает на возможность существования более сложных механизмов связи этой генетической особенности с патологией. Данные требуют уточнения еще и потому, что впоследствии было установлено, что находящийся на расстоянии 9,5 тыс. оснований к 3′-концу от гена D2-рецептора маркер Taq1A входит в кодируемую область гена белка, ныне известного как “Х-киназа”, с невыясненными функциями.

Более тонкая закономерность обнаружена при изучении дофаминового D3-рецептора. В частности, хотя мутация в 9-м положении с заменой серина на глицин не связана с шизофренией, частота гомозиготного гаплотипа глицин-глицин была значительно выше у больных женщин, характеризуя относительный риск заболевания коэффициентом 9. Ассоциация дофаминового D4-рецептора с расстройствами шизофренического спектра была еще менее определенной.

 

Таким образом, суммируя результаты геномных исследований при шизофреноподобных расстройствах, можно заключить:

• этиология шизофрении и родственных ей заболеваний имеет генетическую природу, в ее контроле принимает участие множество генов подчас с не выясненными сегодня функциями;

• ассоциация разных генов с психотической симптоматикой характеризуется разной степенью связанности;

• с большой долей вероятности этиология шизофрении не связана с генетическими особенностями компонентов моноаминовых медиаторных систем;

• очевидно, что геномные исследования, направленные на выяснение взаимосвязи шизофрении с сочетаниями генной “патологии”, позволят установить наиболее надежные маркеры заболевания.

 

  • Digg
  • Del.icio.us
  • StumbleUpon
  • Reddit
  • Twitter
  • RSS

Оставить комментарий

x