Гемобластозы

Гемобластозами называют опухоли, возникающие из клеток кроветворной ткани. Гемобластозы подразделяются на лейкозы, Т.е. опухоли с первичным поражением костного мозга, и нелейке­мические гемобластозы – опухоли, возникающие из клеток крови вне костного мозга с возможным дальнейшим метастазированием в костный мозг. Лейкозы соответственно клеточному субстрату, их представляющему, разделены на хронические и острые. К ост­рым лейкозам относят опухоли, представленные бластными клет­ками, главным морфологическим критерием которых является нежносетчатый гомогенный хроматин ядра. Клеточным субстра­том хронических лейкозов являются зрелые дифференцирован­ные клетки крови. Нелейкемические гемобластозы включают в себя большую группу внекостномозговых опухолей лимфатической и нелимфатической природы, которые также исходят из морфоло­гического субстрата (бластные клетки или зрелые дифференциро­ванные) и могут быть злокачественными или доброкачественны­ми. Гемобластозы клональны, Т.е. все опухолевые клетки явля­ются потомками единственной клетки, претерпевшей опухоле­вую трансформацию. Диагностика всех гемобластозов основы­вается только и исключительно на морфологическом анализе опухоли. Диагноз и лечение без морфологической верификации недопустимы.

НЕЛЕЙКЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Нелейкемические гемобластозы представляют собой разно­родную группу опухолей системы крови, которые на первых эта­пах пролиферации либо совсем не поражают костный мозг, либо опухолевая пролиферация в нем незначительная. Все эти опухоли в своем развитии могут лейкемизироваться, Т.е. метастазировать в костный мозг. Нелейкемические гемобластозы в свою очередь мо­гут быть подразделены на две большие подгруппы: нелейкемиче­ские гемобластозы лимфатической природы (лимфогранулематоз, лимфомы и лимфосаркомы) и нелимфатической природы (макро­фагальные опухоли, злокачественные гистиоцитозы, миелоидные саркомы).

Нелейкемические гемобластозы лимфатической природы. .

Эти заболевания согласно клеточному представительству (цитологии) делятся на лимфоцитомы и лимфосаркомы (класси­фикация А.И. Воробьева и М.д. Бриллиант). Лимфоцитомы ­внекостномозговые опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или лимфоцитов и пролимфоцитов. Лимфоцитомы представляют собой доброкачественные моноклоновые лимфатические опухоли; трансформация в лимфосаркому возможна, но редко и через многие годы. Лимфосаркомы – внекостномозговые опухоли, представленные молодыми клетками лимфоидного происхожде­ния – лимфобластами или лимфобластами и пролимфоцитами. Это злокачественные опухоли. Лимфосаркомы и лимфоцитомы могут быть и Т-и В- клеточного происхождения. По характеру рос­та опухолевых клеток в лимфатическом узле или другом очаге опу­холевого роста – нодулярные и диффузные. Одинаковые по мор­фологии, типу секреции, принадлежности к Т- и В-ряду, антиген­ным маркерам, но разные по локализации лимфатические опухо­ли отличаются по характеру и особенностям роста. Поэтому при выделении нозологических форм опухолей лимфатической ткани учитываются первичные очаги их возникновения. На этих прин­ципах основана классификация А.И. Воробьева и М.Д. Брил­лиант. Например, лимфоцитома селезенки, желудка, легких, мин­далин, орбиты и т.д. с указанием характера роста и клеточного происхождения. Или лимфосаркома селезенки, лимфатических узлов, тимуса, кожи и т.д. также с указанием характера роста и кле­точного происхождения.

Существует несколько международных классификаций не­лейкемических гемобластозов лимфатической природы (неход­жкинские лимфомы). Для практического использования все не­ходжкинские лимфомы были разделены на 4 подгруппы в зависи­мости от ответа на терапию и соответственно продолжительности жизни пациентов:

1. Доброкачественные лимфомы: а) из малых лимфоцитов; б) фолликулярная из малых расщепленных лимфоцитов; в) фолликулярная смешанно-клеточная; г) диффузная из малых лимфоцитов.

П. Злокачественные лимфомы: а) фолликулярная крупнокле­точная; б) диффузная крупноклеточная; в) диффузная сме­шанно-клеточная; г) диффузная иммунобластная.

III. Лимфобластная лимфома. IY. Лимфома Беркитта.

Международные классификации не указывают первичную локализацию опухоли как характеристику ее нозологической при­надлежности. Лимфомы стадируют на 1- IV стадии в зависимости от объема вовлечения лимфатических узлов, органов и тканей в опухолевый процесс. Менее 10% лимфом диагностируются в 1 ста­дии, большинство (75%) – в III-IV стадии. Стадирование осуще­ствляется по аналогии с лимфогранулематозом.

Для всех лимфом характерны цитогенетические поломки.

Например, в 90% лимфом Беркитта определяется транслокация t(14;18)t и в 10% t (8;2),t 8,22).В85% случаев фолликулярных лимфом описана t (14;18). Если это единственная транслокация, то она ассоциируется с доброкачественным течением ,если присутствуют другие дефекты хромосом (удвоение 2р,del 13g и др.)то ответ на терапию и выживаемость плохие.Трисомия хромосом 3связана с агрессивным течением.В развитии лимфомы Беркитта и фолликулярных лимфом определена роль онкогенов (например,с-myc ,локализующегося на 8 хромосоме в месте транслокации генетического материала на или с 14,2,22 хромосом).Возможно определенное значение вирусов в генезе лимфом и лимфосарком (например,вирус Эпштейна-Бар для лимфомы Беркитта).

Если проводить клинические параллели между классифика­цией А.И. Воробьева и международными классификациями, то очевидно, что лимфоцитомам соответствуют так называемые доб­рокачественные лимфомы (или лимфомы низкой степени злока­чественности), а лимфосаркомам (злокачественные лимфомы, лимфобластная и лимфома Беркитта).

В общем для всей группы внекостномозговых лимфатических опухолей характерно увеличение периферических лимфатических узлов (у более 80% пациентов), частое увеличение селезенки, у 15-­30% больных встречается поражение Вальдейерова кольца, неред­ко поражаются внутриабдоминальные лимфатические узлы, пе­чень, костный мозг, яички, желудочно-кишечный тракт, кожа.

Клиническая картина лимфоцитом (доброкачественных лим­фом) довольно проста: появляется опухоль лимфатических узлов или любой другой локализации, состоящая из зрелых, хорошо дифференцированных лимфоцитов, характер роста чаще всего но­дулярный. Начало болезни зачастую не сопровождается токсико­зом. В картине крови при лимфоцитомах любой локализации или изменений нет, или есть абсолютный лимфоцитоз при невысоком лейкоцитозе, показатели красной крови и тромбоцитов – нор­мальные. Описаны лимфоцитомы селезенки, лимфатических уз­лов, легких, миндалин, желудка.

Клиническая картина лимфосарком очень полиморфна. В одних случаях первым симптомом болезни является увеличение лимфатических узлов, селезенки, яичек или доли щитовидной же­лезы и так далее, имеющих плотную консистенцию, подвижных и безболезненных. В других случаях обнаружению опухоли могут предшествовать явления интоксикации, развитие ЛИГА, появле­ние лейкокластического васкулита, полисерозита, экземоподоб­ных высыпаний на коже. Болезнь может начаться с синдрома сдавления венозных и лимфатических сосудов с нарушением функции органов. Картина крови не имеет специфических осо­бенностей: красная кровь (за исключением гемолиза и поражения костного мозга) не страдает, количество лейкоцитов может быть нормальным или слегка увеличенным без существенных измене­ний в формуле.

Следует отдельно остановиться на лимфобластной лимфо­саркоме, которая по клиническим и биологическим свойствам очень близка к острому лимф областному лейкозу. Это доказывает­ся одинаковыми цитогенетическими поломками (транслокации q11 с 14 хромосомы на 8,9, 10, 11 хромосомы и q34 с 7 хромосомы на 1, 9, 15, 19) и результатами иммунологического типирования (есть только разница в процентном соотношении Т- и В-клеточ­ного происхождения: при лимфосаркомах в 80% – Т-клеточный генез опухоли, при ОЛЛ – В-клеточный). Чаще всего лимфобла­стную лимфосаркому диагностируют у детей и молодых людей. Обычно у пациентов выявляют увеличение средостения (особенно при Т -клеточном варианте) нередко за счет поражения тимуса, а не лимфатических узлов средостения. Для этой лимфосаркомы типично быстрое метастазирование в костный мозг и центральную нервную систему, поэтому клинические и терапевтические подхо­ды аналогичны таковым при остром лимф областном лейкозе.

Также отдельно рассматривают лимфому Беркитта, которая встречается преимущественно у населения тропической Африки. Максимум заболеваемости приходится на возраст 4 года (2-15 лет). Клинической особенностью является частое поражение лицевых костей черепа, в первую очередь верхней челюсти и орбиты, при генерализации часто поражаются органы брюшной полости. Лишь в 1 % случаев – периферические лимфатические узлы и се­лезенка.

Диагностика. Единственным методом диагностики лимфом является биопсия опухолевого образования. Показанием к ней должно служить появление безболезненной плотной опухоли (лимфатического узла, доли щитовидной железы и т.д.), не причи­няющей беспокойства, появившейся без связи с инфекцией ­«бессмысленный узел». Обязательным условием биопсии является необходимость сделать отпечатки, так как в цитологическом пре­парате легче установить бластную природу опухоли и сделать гис­тохимию. Ни в коем случае до биопсии и до установления диагно­за не назначать пациенту преднизолон, поскольку гистологиче­ская диагностика будет крайне затруднена.

Лечение и ответ на химиотерапию лимфоцитом (лимфом низ­кой степени злокачественности) и лимфосарком (агрессивных, лимфобластной лимфомы и лимфомы Беркитта) принципиально отличны. у части пациентов даже с генерализованными лимфоци­томами при стабильном статусе не требуется лечение – только при признаках прогрессирования процесса. В лечении лимфоци­том локальных стадий можно использовать хирургическое лече­ние, приводящее к стойкому многолетнему эффекту (например, спленэктомия при лимфоцитоме селезенки). Также используют радиотерапию: и у 50% больных с доброкачественными лим­фомами локальных стадий удается получить очень хорошие ре­зультаты (продолжительность жизни более 10 лет). У большинства пациентов нельзя добиться излечения, в этих случаях про водят паллиативную сдерживающую терапию (циклофосфан 100 мг в день внутрь до стойкого эффекта или хлорбутин 4-6 мг внутрь, за­тем – меньшая поддерживающая доза). Возможно применение полихимиотерапии по схемам СР, СУР, СУРР, ВСУР. Лечение проводят до получения стабильной полной или частичной ремис­сии. Затем возможен перерыв в лечении. При последующих реци­дивах аналогичные режимы эффективны в достижении второй, третьей и т.д. ремиссий. Резистентность к обычной химиотерапии может свидетельствовать о переходе доброкачественной монокло­новой опухоли в злокачественную. В этом случае требуется смена программ на более агрессивные (как при лимфосаркомах). Очень оптимистичные результаты получены при лечении пентостатином (2-деоксикоформицином). Также можно применять радиотера­пию, но обязательно в комбинации с полихимиотерапией (луче­вую терапию используют при локальных стадиях или при большой опухолевой массе).

Базисной для лечения лимфосарком является многокомпо­нентная многодневная агрессивная ПХТ (особенно программы второго и третьего поколения), которая позволяет у 70-80% боль­ных получить ремиссии; 50-60% пациентов в ремиссии пережива­ют 5-летний рубеж. Лечение должно быть очень интенсивным и продолжаться до хорошо доказанной полной ремиссии. Затем те­рапию прекращают. При рецидиве можно получить вторую пол­ную ремиссию, но излечение в этом случае практически не дости­гается. К программам первого поколения относят СНОР, ВАСОР, COMLA, СРОВ. Лечение обычно продолжают 6-8 мес, или (мини­мум) проводят 2 курса после констатации полной ремиссии.И,хотя уровень полных ремиссий  Про­граммы второго-третьего поколения более жесткие, многокомпо­нентные, дорогие и более токсичные. Особое лечение про водят при лимфобластной лимфосарко­ме. Оно аналогично про грамме терапии острого лимфобластного лейкоза: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающая те­рапия с обязательной профилактикой нейролейкемии. Почти у 50% пациентов удается получить безрецидивную выживаемость 5 лет и более.

Лечение лимфомы Беркитта осуществляется по про граммам полихимиотерапии агрессивных лимфом. Обязательна профилак­тика нейролейкемии. Это позволяет у 50% больных добиться 5­летней безрецидивной выживаемости. Однако лейкемизация, вы­сокий уровень ЛДГ и вовлечение ЦНС являются крайне неблаго­приятными признаками: у этих больных очень плохие результаты лечения.

Так как прогноз для резистентных к полихимиотерапии боль­ных лимфосаркомами крайне неблагоприятен, были предприняты попытки поиска новых терапевтических подходов. Одним из них может быть названа аутологичная трансплантация костного мозга после подготовки высокими дозами цитостатиков без или с то­тальным облучением тела.