Принципы этиотропной терапии при менингококковой инфекции
Принципы этиотропной терапии при менингококковой инфекции
Менингококковая инфекция – инфекционное заболевание, имеющее различные клинические проявления от здорового носительства менингококка и назофарингита до развития генерализованных форм, сопровождающихся геморрагической сыпью, гнойным менингитом (менингоэнцефалитом).
Возбудитель менингококковой инфекции – Neisseria meningitidis, грамотрицательные диплококки, располагающиеся в мазках ликвора и крови попарно внутриклеточно, реже внеклеточно. По антигенным свойствам менингококки разделяются на 12 серогрупп, наиболее эпидемиологически значимыми из которых являются A, B, C, X, Y, Z, 135W.
Менингококк не устойчив во внешней среде, в течение нескольких минут погибает при температуре выше 500С и нескольких часов – при температуре ниже 100С, а также под действием прямых солнечных лучей. Высокая чувствительность к дезинфектантам и ультрафиолетовому облучению не требует проведения специфических дезинфекционных мероприятий.
Менингококковая инфекция распространена во всех регионах земного шара. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 300 000 случаев менингококковой инфекции, 30 000 заканчиваются летально. Уровень заболеваемости колеблется от 2-6 на 100 тыс. населения в Европе и Северной Америке, до 20 на 100 тыс. населения и выше в Африке и Латинской Америке. Наиболее высокий уровень заболеваемости наблюдается в зоне «менингитного пояса», расположенного в Африке в районах, прилегающих к пустыне Сахара.
Подъемы заболеваемости менингококковой инфекцией регистрируются каждые 8-30 лет. Эпидемии менингококковой инфекции обусловлены А и С серогруппами менингококка, эндемические подъемы – В, Y, 135W серогруппами.
Сезонность зимне-весенняя, во время эпидемических подъемов заболевание регистрируется в течение всего года.
Менингококковая инфекция – строгий антропоноз. Источником инфекции является больной человек (в 1-30% случаев) или чаще бактерионоситель (70-80% случаев), что обусловлено широким распространением носительства, достигающим 4-10% населения.
Болеют преимущественно дети до 5 лет и взрослые из организованных коллективов (военнослужащие, студенты и т.д.)
Механизм передачи инфекции воздушно-капельный. Учитывая неустойчивость менингококка, передаче инфекции способствуют определенные условия внешней среды (тесный постоянный контакт в замкнутом помещении, высокая температура и влажность воздуха, повышенная концентрация углекислого газа и сероводорода), а также факторы, снижающие иммунный ответ макроорганизма (психические и физические перегрузки, переохлаждение, воздействие ионизирующей радиации, ОРВИ).
Патогенез менингококковой инфекции включает три основных этапа, имеющие соответствующие клинические проявления:
- Колонизация слизистой носоглотки – здоровое носительство
- Внедрение менингококка и воспалительный процесс в месте входных ворот – назофарингит
- Внедрение возбудителя в сосудистое русло (менингококкемия) с повреждением сосудов – геморрагическая сыпь, ДВС – синдром, ИТШ
- Проникновение менингококка в ЦНС – воспаление мозговых оболочек – отек головного мозга
В основе патогенеза генерализованной формы менингококковой инфекции лежит циркуляция менингококка и его эндотоксинов в сосудистом русле, что приводит к повреждению эндотелия сосудов, нарушению гемодинамики, развитию инфекционно-токсического шока. Расстройства гемодинамики, в первую очередь, касаются микроциркуляции. К нарушению микроциркуляции приводит вызванный действием эндотоксина выброс биологически активных веществ, запускающих каскад воспалительных реакций. Активизируется система фактора Хагемана – калликреин-кининовая, свертывающая, фибринолитическая, что приводит к генерализованному внутрисосудистому свертыванию (гиперкоагуляции). В мелких сосудах образуются множественные бактериальные тромбы, клинически проявляющиеся геморрагическим синдромом, появлением типичной геморрагической сыпи. Дальнейшее развитие ДВС – синдрома, сопровождается утилизацией факторов свертывающей системы (гипокоагуляция), что приводит к обширным кровоизлияниям в кожу и внутренние органы. При гиперсенсибилизации и изменении реактивности макроорганизма геморрагический синдром с кровоизлияниями в надпочечники, почки, миокард, кожу может развиваться катастрофически быстро, нарушая функции жизненно-важных органов, что приводит к смерти больного в течение нескольких часов.
При проникновении менингококка через гематоэнцефалический барьер и дальнейшем размножении возбудителя в субарахноидальном пространстве развивается воспалительный процесс в мягких мозговых оболочках, сопровождающийся клиникой гнойного менингита, отека-набухания головного мозга. В ряде случаев возможно распространение воспалительного ответа на эпендиму желудочков, ткань мозга.
При возникновении вторичных гнойных очагов при менингококкемии развиваются редкие формы заболевания: эндокардит, артрит, иридоциклит, пневмония.
Клиника. Инкубационный период может длиться от 2 до 10 дней (чаще 4-6 дней). Выделяют локализованные формы, когда возбудитель находится в месте входных ворот (менингококконосительство и острый назофарингит); генерализованные формы при проникновении менингококка в сосудистое русло и распространении инфекции по всему организму (менингококкемия, менингит, менингоэнцефалит), включая редкие формы (эндокардит, полиартрит, пневмония).
Носительство менингококка наблюдается у 4-5% населения, в зонах «менингитного пояса» до 10%. Носительство не сопровождается клиническими проявлениями и сохраняется в течение 2-3, реже, 4-6 недель.
Острый назофарингит может быть как самостоятельным клиническим проявлением, так и в 40-50% случаев предшествует генерализованной форме, преимущественно гнойному менингиту. Среди манифестных форм заболевания на долю назофарингита приходится до 80%. Интоксикация выражена умеренно, температура не превышает 38,50С и сохраняется 1-3 дня (реже 3-5 дней). Характерна заложенность носа без выделений из носовых ходов («сухой насморк»), першение в горле, боли при глотании. При осмотре обнаруживаются гиперемия, сухость, отечность задней стенки глотки, гиперплазия лимфоидных фолликулов.
Менингококкемия характеризуется внезапным началом и бурным развитием заболевания. Основными симптомами являются выраженные явления интоксикации и экзантема. Температура в начале заболевания может повышаться до 400С с последующим ее снижением до субфебрильных цифр. При этом уровень повышения температуры не отражает тяжесть течения заболевания.
В течение 1-2 суток от момента начала заболевания появляется сыпь, которая в первые часы ее появления может быть розеолезной или на фоне розеолезной сыпи иметь геморрагический компонент. Наиболее характерной при менингококковой инфекции является геморрагическая «звездчатая» сыпь неправильной формы, выступающая над поверхностью кожи, плотная, не исчезающая при надавливании. Размер сыпи колеблется от петехий до крупных кровоизлияний с некрозом в центре. Преимущественная локализация сыпи – ягодицы, паховые области, бедра, дистальные отделы верхних и нижних конечностей. Обратное развитие элементов сыпи может сопровождаться отторжением некрозов с рубцовыми изменениями, гангреной ногтевых фаланг стоп и кистей, ушных раковин
Поражения ЦНС при менингококкемии отсутствуют, но возможны артриты, пневмонии, миокардиты, эндокардиты. В общем анализе крови определяется резко выраженный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.
Быстрое количественное увеличение элементов сыпи и распространение ее на лицо, туловище свидетельствует о тяжелом течении заболевания с угрозой развития молниеносной формы. Для молниеносной формы менингококковой инфекции характерно бурное начало с прогрессированием симптомов инфекционно-токсического шока. При этом наблюдается быстрая смена гипертермии на гипотермию, наличие обширных геморрагий, кровоизлияний в склеры с появлением «кровавых слез», нарастание симптомов острой сердечно-сосудистой недостаточности, падение АД, резко выраженная тахикардия, резкая бледность кожных покровов, сменяющаяся мраморностью, появлением фиолетовых «трупных» пятен, рвота кофейной гущей, нарушение сознания, олигурия, переходящая в анурию. Без своевременно начатой терапии смерть наступает в течение 8-24 часов.
Менингококковый менингит также развивается остро и наблюдается у 10-25% больных генерализованными формами заболевания. При этой форме наряду с общеинфекционными симптомами характерно наличие менингеальных симптомов, включая общемозговые и истинно менингеальные. Общемозговые симптомы, обусловленные повышением внутричерепного давления, проявляются сильной головной болью, гиперестезией, не приносящей облегчения рвотой, нарушением сознания, судорогами, у детей раннего возраста появляется монотонный мозговой крик. Истинно менингеальные симптомы, возникающие вследствие поражения мозговых оболочек, включают менингеальную позу (запрокинутая голова, согнутые в коленях и подтянутые к животу ноги), ригидность мышц затылка, симптомы Кернига и Брудзинского, у детей раннего возраста – симптом Лессажа («подвешивания»), выбухание и пульсация большого родничка.
При поражении ткани мозга или прогрессировании заболевания с развитием отека-набухания головного мозга появляется очаговая симптоматика.
В общем анализе крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ повышена. Спинно-мозговая жидкость молочно-белого цвета. В анализе спинномозговой жидкости определяется нейтрофильный цитоз, клеточно-белковая диссоциация, снижение сахара и хлоридов.
Наиболее часто генерализованная форма менингококковой инфекции протекает в виде смешанной с сочетанием гнойного менингита и менингококкемии, которая регистрируется у половины больных. Течение смешанных форм генерализованной менингококковой инфекции, как правило, более благоприятное чем изолированных форм, таких как менингит или менингококкемия.
Диагностика менингококковой инфекции основана на наличии характерных клинических проявлений, изменений в результатах общеклинических методов исследований: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СОЭ в общем анализе крови и нейтрофильный цитоз, клеточно-белковая диссоциация, снижение сахара и хлоридов в анализе спинномозговой жидкости. Обязательными для подтверждения диагноза являются бактериологические методы исследований: бактериоскопия спинномозговой жидкости (СМЖ), бактериологические посевы крови, СМЖ, отделяемого носоглотки, соскоба кожных высыпаний. Дополнительно проводятся серологические исследования: РПГА, ИФА.
Прогноз заболевания зависит от сроков начала лечения и особенностей течения инфекции. Летальность остается достаточно высокой и достигает 10%, а при молниеносных формах – 30-70%. В ряде случаев после перенесенной менингококковой инфекции могут развиваться осложнения: глухота вследствие поражения слухового нерва и внутреннего уха; слепота вследствие поражения зрительного нерва или сосудистой оболочки глаза; водянка головного мозга (потеря сознания, резкая одышка, тахикардия, судороги, повышение артериального давления, сужение зрачков и вялая реакция на свет, угасание менингеальных синдромов).
Лечение генерализованных форм менингококковой инфекции проводится в стационаре, при тяжелом течении заболевания – в отделении реанимации и интенсивной терапии. Основным звеном обязательной комплексной терапии является этиотропная антибактериальная терапия. Учитывая фармакокинетические параметры (высокая степень проникновение в ЦНС), низкую токсичность и отсутствие резистентности N.meningitidis препаратом выбора при лечении менингококковой инфекции является пенициллин, который назначается в суточной дозе от 200 тыс/кг при чистой менингококкемии до 500 тыс/кг при менингите и позднем поступлении больного. С учетом фармакодинамических параметров препарата суточная доза разделяется на 6 введений. При аллергии к бета-лактамным антибиотикам препаратом выбора является хлорамфеникол, который назначается в суточной дозе у детей 80-100 мг/кг, у взрослых 4 г, разделенной на 4 введения. В случаях, вызывающих диагностические трудности, что касается, прежде всего, менингеальных или смешанных форм менингококковой инфекции, когда проводят дифференциальную диагностику между менингококковой инфекцией и заболеваниями, вызванными S.pneumoniae и H.influenzae, целесообразно назначение цефалоспоринов III поколения. В этой ситуации препаратами выбора является цефтриаксон, который назначается взрослым в дозе 4 г/сут, детям – 75-100 мг/кг в 2 введения, или цефотаксим в суточной дозе для взрослых 12 г, для детей 200 мг/кг, суточная доза разделяется на 4 введения. Учитывая тяжесть состояния больного, нарушения микроциркуляции антибактериальные препараты при генерализованных формах менингококковой инфекции должны вводится внутривенно. Принимая во внимание то, что прогноз при менингококковой инфекции зависит от наиболее раннего назначения адекватного лечения, антибиотики назначаются как можно раньше, как правило, на догоспитальном этапе. Кроме того, антибактериальная терапия назначается также при любом подозрении на менингококковую инфекцию. До настоящего времени остается не решенным вопрос о влиянии бактерицидного действия бета-лактамных препаратов, которое может способствовать выбросу эндотоксина менингококка в кровь и прогрессированию ИТШ, на прогноз заболевания.
В связи с этим перед введением антибиотика больному показано введение глюкокортикостероидов, которые вводятся в суточной дозе по преднизолону 2-4 мг/кг, при тяжелых формах заболевания доза может быть увеличена до 10-30 мг/кг. Одновременно проводится патогенетическая терапия, которая при тяжелых формах является определяющей. Патогенетическая терапия направлена на борьбу с явлениями ИТШ, отека-набухания мозга, ДВС-синдрома. В качестве симптоматической терапии назначаются жаропонижающие и противосудорожные препараты.
