Принципы антибактериальной терапии при риккетсиозах
Принципы антибактериальной терапии
при риккетсиозах
Риккетсиозы – группа острых инфекционных болезней, вызываемых риккетсиями, которые занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами. Характеризуются трансмиссивным путем передачи, развитием васкулита и тромбоваскулита, что клинически проявляется острым цикличным течением, общей интоксикацией, высыпаниями на коже (кроме лихорадки Ку) и нередко явлениями менингоэнцефалита. Все риккетсиозы с учетом общности свойств их возбудителей, эпидемиологии, патогенеза и клиники болезни подразделяются на 6 групп; сыпного тифа, клещевых пятнистых лихорадок; цуцугамуши, лихорадки Ку, пароксизмальных риккетсиозов и риккетсиозов животных.
В группу сыпного тифа входят: эпидемический, или вшивый, сыпной тиф; болезнь Брилла; эндемический, или блошиный, сыпной тиф.
Группу клещевых пятнистых лихорадок составляют: пятнистая лихорадка Скалистых гор; бразильский сыпной тиф; марсельская лихорадка; южноафриканский клещевой тиф; восточноафриканский клещевой тиф; североазиатский клещевой риккетсиоз; австралийский клещевой риккетсиоз; везикулезный риккетсиоз.
Группа цуцугамуши имеет только одну нозологическую форму – лихорадка цуцугамуши.
Группа Ку-лихорадки также состоит из единственной нозологической формы – лихорадки Ку.
В группу пароксизмальных риккетсиозов входят: волынская, или окопная, лихорадка и клещевой пароксизмальный риккетсиоз.
Эпидемический сыпной тиф и окопная лихорадка являются антропонозами, то есть заболеваниями, которые встречаются только у человека. Остальные риккетсиозы – зоонозы; человек заболевает ими, подвергаясь нападению блох или клещей, в свою очередь заразившихся от больных животных.
Риккетсии слабо устойчивы в окружающей среде и быстро погибают под воздействием температуры 50-70°С и различных дезинфицирующих средств, но хорошо переносят высушивание (в высушенных вшах и их испражнениях сохраняются до 2 месяцев и более).
В природных условиях риккетсии встречаются у диких млекопитающих (преимущественно у грызунов), заражающих блох и клещей, которые не страдают от паразитирующих в их организме риккетсий.
Возбудители риккетсиозов во время болезни циркулируют в крови человека (животного) и передаются в кровь здорового человека кровососущими насекомыми (вшами, блохами) и клещами, которые выделяют риккетсий с испражнениями (вши, блохи) или с испражнениями и секретом слюнных желез (клещи). При Ку-лихорадке люди заражаются через загрязненные выделениями больных животных руки (животноводы, ветеринары), при употреблении сырого молока от больных коров, коз, овец.
Накопленные клинические наблюдения и экспериментальные данные показали, что в лечении больных риккетсиозами наиболее эффективными средствами являются антибиотики тетрациклинового ряда, хлорамфеникол и макролиды. В таблице 44 приводятся схемы лечения больных риккетсиозами.
В большинстве случаев при лечении больных риккетсиозами используются тетрациклиновые антибиотики. К этой группе относятся антибиотики, у которых основой молекулы является полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием “тетрациклины”. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие. Они влияют на синтез белка, связываясь с рибосомами и прекращая доступ комплексов, состоящих из транспортных РНК с аминокислотами, к комплексам информационных РНК с рибосомами.
Таблица 44
Антибактериальная терапия при риккетсиозах
Заболевание, возбудитель | Рекомендуемые препараты | Препараты резерва |
Эпидемический сыпной тифRickettsia prowazekii Болезнь Брилля-Цинссера Rickettsia prowazekii
Эндемический сыпной тиф Rickettsia mooseri
Лихорадка цуцугамуши Rickettsia tsutsugamushi
| Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в день или тетрациклин 0,4 г внутрь 4 раза в сутки в течение 5 дней.Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в день или тетрациклин 0,5 г внутрь 4 раза в сутки в течение 5 дней.
См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки или тетрациклин 0,5 г внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней.
| Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5 дней.
Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5 дней.
|
Продолжение таблицы 44
1 | 2 | 3 |
Пятнистая лихорадка скалистых горRickettsia rickettsia Марсельская лихорадка Rickettsia conori
Австралийский клещевой риккетсиоз Rickettsia australis
Клещевой сыпной тиф Северной Азии Rickettsia sibirica
Везикулезный риккетсиоз Rickettsia akari
Лихорадка Ку Rickettsia burnetii
| Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки или тетрациклин 0,3 г внутрь 4 раза в сутки до 5 дня нормальной температуры.Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки или тетрациклин 0,4 г внутрь 4 раза в сутки в течение 5-6 дней. Кроме того, возможно лечение с использованием ципрофлоксацина по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней. См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
Острая форма Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней.
Хроническая форма Ципрофлоксацин по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки в сочетании с доксициклином по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 15-20 суток.
Кроме того, возможно лечение с использованием доксициклина по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки в сочетании с рифампицином по 0,25 г внутримышечно 2 раза в сутки в течение 30 дней.
| Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 7 дней.Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки до 5 дня нормальной температуры.
Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5 дней.
Эритромицин 0,25 г внутрь 4 раза в сутки в течение 10 дней.
Тетрациклин 0,25 г внутрь 4 раза в день в сочетании с тримтоприм/сульфаметок-сазолом по 1 таблетки 2 раза в сутки в течение 50 – 60 дней.
|
Окончание таблицы 44
Волынская лихорадкаRochalimeae quintana Клещевой пароксизмальный риккетсиоз Rickettsia rutchkovskyi
Риккетсиозный ангиоматоз Rochalimeae henselae
Эрлихиоз Ehrlichia canis Ehrlichia sennetsu
| См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе. См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
Доксициклин по 0,1 г внутрь 2 раза в сутки или тетрациклин 0,4 г внутрь 4 раза в сутки в течение 2 – 3 недель.
См. схемы применения препаратов при эпидемическом сыпном тифе.
|
Хлорамфеникол внутрь по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 2 – 3 недель.
|
Бактерии обладают активной (энергетически зависимой) транспортной системой, способствующей переносу тетрациклинов против градиента концентраций, что приводит к их накоплению внутри бактериальной клетки. Это свойственно только бактериям, клетки тканей человека не имеют подобный концентрирующий механизм, в связи с чем уровень тетрациклинов в крови, достаточный для прекращения синтеза белка в бактериях, безвреден для человека. Тетрациклины делятся на природные и полусинтетические (табл. 45). Эти антибиотики распределяются по всем тканям организма, но плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. В желчи концентрация тетрациклинов, как правило, в 5-10 раз больше, чем в плазме. Концентрация в грудном молоке и плазме примерно одинаковая. Антибиотики хорошо проникают через плаценту. Тетрациклины практически в неизмененном виде выводятся с мочой, их период полувыведения обычно составляет 6-12 часов, но при выраженном нарушении функции почек он может превышать 100 часов. Тетрациклинам присущ антианаболический эффект, который обусловливает повышение уровня мочевины в крови и увеличение нагрузки азотом. Из всех тетрациклинов доксициклин и миноциклин выводятся не через почки, в результате чего они имеют преимущество при лечении пациентов с нарушенной функцией почек.
Препараты данной группы активны почти при всех инфекциях, вызванных грамотрицательными и грамположительными патогенными бактериями, за исключением большинства штаммов протея и синегнойной палочки, что позволяет их использовать в лечении при многих обычных инфекциях, особенно смешанных, и в случаях, когда лечение назначается без идентификации возбудителя.
Таблица 45
Классификация тетрациклинов
N | Группы | Представители |
1 | Природные | Тетрациклин. Окситетрациклин. |
2 | Полусинтетические | Метациклин. Миноциклин. Доксициклин. Демеклоциклин. Кломоциклин. |
Несмотря на широкий спектр действия тетрациклинов, применение их ограничивается нередко возникающими побочными эффектами. У больных появляется изжога, тошнота, рвота вследствие раздражения стенки желудка. Прием нейтрализующих кислотность средств для уменьшения выраженности этих проявлений влияет на адсорбцию тетрациклинов. Развивающийся в ряде случаев при приеме препаратов диарейный синдром обусловлен изменением флоры толстого кишечника. Имеющие место нарушения целостности эпителия при использовании тетрациклинов связаны с двумя факторами: дефицитом витаминов группы В и грибками, что клинически проявляется в виде изъявлений в ротоглотке, появлением налета на языке черного цвета, дисфагии, болезненности в перианальной области. В связи с этим необходимо при длительном лечении тетрациклинами назначать витамины группы В, которые могут предотвратить или остановить развитие симптомов нарушения функции желудочно-кишечного тракта.
Использование тетрациклинов в педиатрии затруднено вследствие их способности образовывать хелаты с фосфатом кальция, что приводит к избирательному поглощению данных препаратов растущими тканями костей и зубов у плода и детей. Клинически это проявляется гипоплазией дентальной эмали, неправильным образованием клыков, пигментацией желтого или коричневого цвета и увеличением склонности к кариесу, что приводит к лечению зубов. В связи с этим нельзя назначать тетрациклины беременным женщинам за 2 месяца до родов и детям в возрасте до 4 лет, а также избегать лечения ими детей до 12 лет. Влияние на сформированные кости у плода имеет меньшее значение, т.к. их пигментация не сопровождается косметическими дефектами, а небольшой промежуток времени, когда замедляется рост, не так важен.
Кроме выше перечисленных побочных эффектов от приема тетрациклинов, могут возникать и другие нарушения. Тетрациклины способны вызывать фотосенсибилизацию, сыпи, поражать печень и поджелудочную железу. Миноциклин может вызывать нарушения функции вестибулярного аппарата, выражающиеся в головокружении и нарушении чувства равновесия, особенно у женщин (Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н., 1987). Однако побочные реакции исчезают после отмены препаратов.
Альтернативой при проведении этиотропной терапии больным риккетсиозами может быть хлорамфеникол. Хлорамфеникол (левомицетин) – антибиотик, обладающий широким спектром активности, который на пневмококк, менингококк и H.influenzae действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору бактериостатически. Несмотря на то, что спектр активности хлорамфеникола включает Гр “+” кокки (стрептококки, причем наиболее чувствителен пневмококк, а большинство штаммов энтерококка устойчивы), Гр “-” кокки (менингококки, гонококки, M. catarrhalis), Гр “-” бактерии H.influenzae (включая ампициллиноустойчивые штаммы), кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы (в последние годы появились устойчивые штаммы) использование данного препарата ограничено. Высокочувствительны к хлорамфениколу и анаэробы (споро- и неспорообразующие), риккетсии (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994). Хлорамфеникол практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, причем пища не влияет на его биоусвояемость. Он хорошо распределяется в организме: проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), создаются высокие концентрации в ткани мозга, бронхиальном секрете, желчи, меньше в простате. Хлорамфеникол метаболизируется в печени, выделяется через почки, преимущественно в неактивном состоянии.
Препарат применяется внутрь в виде основания, а парентерально в виде хлорамфеникола сукцината. Активация его происходит после отщепления остатка янтарной кислоты, но до этого значительная часть препарата может выделится из организма. В связи с этим внутривенно вводятся более высокие дозы, чем внутрь, а введение внутримышечно не всегда бывает рациональным из-за непредсказуемости фармакокинетики (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994).
Основными показаниями для применения хлорамфеникола в практике инфекциониста являются следующие заболевания: гнойные менингиты (как правило, в сочетании с пенициллином), генерализованные формы сальмонеллеза, брюшной тиф, риккетсиозы.
Учитывая высокую частоту нежелательных реакций, хлорамфеникол, в последние годы рассматривается как резервный антибиотик. При применении хлорамфеникола может развиваться ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, зависящие от суточной и курсовой дозы препарата. Редко (1 случай на 10-40 тыс. больных) через 6-8 недель после отмены хлорамфеникола может развиться необратимая апластическая анемия с почти 100% летальным исходом. Причем такое состояние развивается даже после однократного или местного применения препарата.
Хлорамфеникол противопоказан к применению в педиатрии. У новорожденных вследствие незрелости систем метаболизма в печени хлорамфеникол кумулируется и вызывает угнетение тканевого дыхания, сердечно-сосудистой системы, что ведет к развитию коллапса, сердечной недостаточности. При приеме хлорамфеникола у некоторых пациентов возможно поражение зрительного нерва, развитие диспептических и диспепсических расстройств.