Вы находитесь здесь: Главная > Рак яичников > Лучевая терапия рак яичников

Лучевая терапия рак яичников

Лучевая терапия при раке яичников

Лучевая терапия – (2-0Й по значимости метод в онкологии) свои позиции при лечении РАК ЯИЧНИКОВ сдала.

Практиковавшееся в 70-80-х годах прошлого века облучение полости таза и живота (Wholе Abdominopelvic Radiation – WAR”) после радикальных операций по поводу ранних раков или циторедуктивных операций при III стадии 90-х годов отставлено, из-за лучшего контроля абдоминальных реЦИД\1ВОВ с помощью химиотерапии. Например, Hreschhshyn et al пока­зали, что рецидивы после адъювантного применения мелфалана (не самого активного препарата), в брюшной полости возникали у 3% женщин, а после WAR- в26%.

Большое исследование, проведенное Северо-Западной Онкологической Группой на больных la-Ib стадиях с G3, а также на больных II стадии пока­зало, что послеоперационная адъювантная химиотерапия (цисплатин+ цик­лофосфан – 6 циклов – не лучшая по современным меркам схема) привела к безрецидивной пятилетней выживаемости в 74% случаев, а WAR (43,2 Gy на таз и 30 Gy на живот за 24 фракции) обеспечила безрецидивную выживае­мость лишь в 50% (Sell, ] 990). Не доказан и консолидационный эффект WAR после успешной химиотерапии и применения этой методики у больных в IY стадии или с рецидивами болезни (Pinover, 2003).

Облучение сохраняет позиции в качестве терапии, облегчающей симптомы рецидивной опухоли.

Метод может также применяться для контроля метастазов, в головном мозге и некоторых других зонах, резистентных к химиотерапии. Симптома­тический эффект отмечается у 70% больных (дозы варьируют от 20 до 44 Gy) Corn 1994.

Прекращено также внутрибрюшинное введение рЗ2 при РАК ЯИЧНИКОВ I и II стадии, а также после Secol1d Look лапаротомии из-за неконкурентности с химиоте­рапией и в связи с высоким процентом желудочно-кишечных осложнений. Pinover, 2003.

 

Более 95% больных РАК ЯИЧНИКОВ нуждаются в проведении лекарственной терапии.

Она выполняется всем радикально оперированным пациентам, за исключением менструирующих со стадией lа, G-l. Химиотерапия обязательна после циторедуктивных операций, она пока еще главный метод лечения больных, у которых можно выполнить лишь паллиативную операцию, применяется также при рецидивах болезни.

Различают адъювантную химиотерапию, индукционную терапию 1 -ой линии, консолидационную, поддерживающую, неоадъювантную, терапию 2-0Й и 3-ей линий при рецидивах или резистентных опухолях.

Список химиопрепаратов с выявленной противоопухолевой эффектив­ностью в режиме монотерапии при РАК ЯИЧНИКОВ довольно значительный. Он дает возможность врачам широко маневрировать, главным образом, при 2-0Й и последующих линиях терапии, на заключительном этапе жизни заболевших. Рассмотрим эту информацию по группам.

1. Платиновые производные – цисплатин (ООР), карбоплатин (СВОСА), оксалиплатин (Оха) в режиме монотерапии эффективны в диапазоне 20­30%. Карбоплатин из этой группы вошел в комбинацию 1 -ой линии при адъювантной и индукционной терапии. Оксалиплатин меньше изучен и, возможно, сохраняет шансы перейти в 1-ую линию. Цисплатин сдал свои позиции в адъювантной терапии и 1-ой линии индукционной терапии, но ос­тается важным препаратом для лечения платиновочувствительных рецидивов (о чем позднее).

2. Прочие алкилирующие препараты мелфалан, циклофосфан, ифосфа­мид, хлорамбуцил, тиотэф, гексаметилмеламин (алтретамин) эффективны в диапазоне 15-40%. Мелфалан и хлорамбуцил имеют в настоящее время лишь историческое значение в терапии РАК ЯИЧНИКОВ, они использовались в 70-х и начале 80-х годов прошлого века. Циклофосфан при первой линии терапии РАК ЯИЧНИКОВ сдал свои позиции таксанам и антрациклинам, но достаточно высокая его активность в режиме монотерапии (40%) и дешевизна определяют его включение в режимы 1-0Й линии у больных с тяжелым материальным по­ложением. Ифосфамид применяется при рецидивах РАК ЯИЧНИКОВ. Тиотэф назначается редко, пациентам с исчерпанными химиотерапевтическими возможностями. Пероральный препарат алтретамин, удобный для применения, используется во 2-0Й линии в режиме монотерапии или в комбинациях.

3. Антиметаболиты фторурацил, УФТ, гемцитабин обладают эффектив­ностью в режиме монотерапии в пределах 13-20%. Из этой группы лишь Gem активно используется при 2-0Й линии терапии в комбинации с СВОСА, эффект от этой схемы регистрируется в 47,2%, в сравнительной группе от монотерапии карбоплатином – 30,9%, время до прогрессирования соответс­твенно – 8,6 мес и 5,8 мес. Pfisterer, 2004. Перспективы имеет капецитабин, его активность выявлена в 29% при РАК ЯИЧНИКОВ резистентном и чувствительном к платиновым производным.

4. Противоопухолевые антибиотики доксорубицин, липосомальный доксорубицин, эпирубицин, близкий к ним митоксантрон, митомицин эффективны в режиме монотерапии в 23-33%. Доксорубицин в комбинации с платиновыми производными используется в 1-0Й и 2-0Й линиях терапии. Эпирубицин назначается пожилым больным во 2-0Й линии терапии. Мито­мицин С И митоксантрон могут включаться в режимы последующих линий терапии. Место липосомального доксорубицина в терапии РАК ЯИЧНИКОВ еще не опреде­лено, известно, что он обладает меньшей кардиотоксичностью.

 

5. Антитрубочковые препараты паклитаксел (Тах), доцетаксел (Txt), винорелбин(VгЬ)- важные компоненты лекарственной терапии. Их актив­ность в режиме монотерапии от 20 до 35%. Паклитаксел включен в состав комбинаций в адъювантных и индукционных режимах. Доцетаксел альтерна­тивный компонент в комбинациях скарбоплатином. Винорелбин использу­ется при лечении платиноворезистентных опухолей.

6. Ингибиторы топоизомеразы топотекан, иринотекан, этопозид, эффек­тивны в режиме монотерапии в диапазоне 16-26%. Эти препараты назна­чаются в комбинациях при ранних возвратах болезни после индукционной химиотерапии с платиновыми производными или у больных с IV стадией в качестве 2-0Й и 3-ей линий терапии.      .

• _ Принято консенсусом специалистов, занимающихся проблемой ле­чения РАК ЯИЧНИКОВ, правило – больным с Ia и Ib стадиями с дифференциров­кой G 1 (кроме тех, у кого светлоклеточный рак) не следует проводить после операции адъювантную химиотерапию. Рецидивы болезни в этих подгруппах возникают менее чем в 5% случаев (Ozols, 2005).

Во всех остальных случаях раннего рака lа и lЬ G-2 и G-3, а также при П стадии и светлоклеточном раке Ia и в прочих стадиях, независимо от грейда, выполняется адъювантная терапия, поскольку рецидивы при этих стадиях и грейдах могут возникнуть в 30-40%.

В 90-х годах прошлого века считалось, что адъювантная химиотерапия мелфаланом и некоторые другие режимы, имеющие сейчас лишь истори­ческое значение, способны отсрочить развитие рецидивов болезни, но не в состоянии обеспечить достоверное увеличение медианы выживаемости.

Знаковыми и весьма важными являются сравнительно недавние исследо­вания больших кооперированных групп.

GOG(Гинекологическая Онкологическая Группа) осуществила срав­нение эффективности 3 и 6 циклов комбинации паклитаксел (175 мг/м2) + карбоплатин (AUC 7,5) на 457 больных с ранним РАК ЯИЧНИКОВ. Хотя число местных рецидивов в группе получавшей 3 курса терапии было на 8% выше, чем в группе, где пациенты получали 6 циклов терапии, трехлетняя выживаемость в обеих группах составила 88%. Достоверно большая токсичность была за­регистрирована после 6 циклов (нейро-, миелотоксичность, анемия). GOG приняла решение считать стандартом адъювантной терапии 3 цикла Тах + CBDCA, Young, 2000.

Два больших исследования завершены в 2003 году группами ICON (Международное Сотрудничество по Овариальным Новообразованиям) и ACTION (Адъювантная Химиотерапия Овариальных Новообразований). Каждое из исследований проведено на более чем 400 больных. Все больные рандомизировались после радикальных операций по поводу la,B; а-2-3, Ic, Па на группу, получавшую 3 цикла терапии Тах + CBDCA или группу наблю­дения. Результаты этих исследований были близкими и потому они сумми­рованы в сообщении Trimbos в 2003 году. Безрецидивная выживаемость при наблюдении> 46 месяцев достигнута в группе с адъювантной терапией в 76%, в группе наблюдения в 65%. Разница в 11 % достоверная (Р=0,008). Общая выживаемость составила соответственно 82% и 74%, разница в 8% достоверна (р=О,ОО 1). Споры возникли лишь о значении оптимальной редукции «0,5 см размер оставшейся опухоли). Высказываются предположения, что для таких больных адъювантная химиотерапия не нужна.

  • ·Теперь об индукционной терапии – обязательном компоненте комплексного лечения РАК ЯИЧНИКОВ IП и IV стадий после оптимальной и cубоптимальной циторедукции опухолевых проявлений.

 

Не было ясности, какому из платиновых производных отдать предпочте­ние в комбинации с паклитакселом. GOG и европейская группа AGO осу­ществили сравнение эффективности комбинаций Тах + CBDCA и Тах + DDP. От l-ой комбинации медиана общей выживаемости составила 54 месяца, от второй – 48,7. Относительный риск смерти в группе с CBDCA по сравнению с группой DDP составил 0,84. Кроме того, комбинация Тах +DDP была хуже переносимой. Гастроинтестинальная токсичность IV ст чаще регистрирова­лась после DDP, нейротоксичность фиксировалась с одинаковой частотой. Ozols, 2002; du Bois, 2003.

Смятения возникли после публикации небольшого исследования группы ICON, в котором сравнивалась эффективность карбоплатина и карбоплати­на + таксол. Не было замечено разницы в общей выживаемости. Ozols, 2005. Другими исследованиями ОУ-I0 и GOG 138 эти факты не подтверждены.

В США общепринята установка – 1-0Й линией индукционной терапии

РАК ЯИЧНИКОВ является комбинация Тах (\75 мг/м2) + CBDCA (AUC 7,5). В Европе дозу CBDCA уменьшают (AUC 5-6) Указанный( режим обеспечивает полную ре­миссию у больных с оптимальной редукцией опухоли в 95% и с субоптимальной редукцией в 50%. При этом у большинства пациенток рецидив наступает через 38-48 месяцев. Это обстоятельство является причиной продолжающих­ся поисков альтернативных режимов.

Vasey (2004) обобщил материалы сравнения эффективности индукцион­ной терапии Tax+CBDCA и Txt+CBDCA. При одинаковой выживаемости больных в обеих группах отмечена большая миелотоксичность у получавших Txt и большая нейротоксичность у получавших Тах.

Сравнивался эффект дуплетной комбинации Тах + CBDCA (ТС) и триплетной Tax+EPI+CBDCA (ТЕС). Добавление эпирубицина прибавило токсичности и не улучшило показатели выживаемости. (Kristensen, 2003).

Апробируются новые режимы: TCG (таксол+карбоплатин+гемцитабин); таксол + карбоплатин + липосомальный доксорубицин; карбоплатин + то­потекан 4 курса, затем карбоплатин + паклитаксел 4 курса; карбоплатин + гемцитабин 4 курса, затем карбоплатин + паклитаксел 4 курса. Итоги этих исследований ожидаются к концу 2005 года.

В нашей стране продолжается применение в индукционных режимах комбинаций карбоплатин + циклофосфан, цисплатин + циклофосфан, цис­платин + доксорубицин + циклофосфан, карбоплатин + доксорубицин.

  • ·У больных с полной ремиссией делались попытки улучшить отда­ленную выживаемость с помощью консолидационных методов. Использовал ась высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток, облучение живота и таза, применение внутрипе­ритонеальной терапии. Пока следует признать, что ни один из упо­мянутых методов консолидации не улучшил выживаемость больных после циторедукции и индукционной терапии.

В качестве поддерживающей терапии после достижения полной ремиссии применялись итальянскими исследователями паклитаксел 6-12 дополни­тельных циклов. Изучалось значение топотекана, а также вакцины против Ca-125. При всех этих исследованиях не удалось улучшить ни общую, ни безрецидивную выживаемость.

  • ·GOG оценила замену внутривенной индукции комбинированным применением тех же препаратов внутривенно и внутрибрюшинно. Больные делились на 2 группы: l-ую, в которой индукция вызывалась в/в введением DDP (75 мг/м2) и Тах (135 мг/м2) 24-часовая инфузия, и 2-ую, в которой больные получали паклитаксел 135 г/м2 в/в в 1 день,

 

60 мг/м2 внутрибрюшинно В 8-0Й день, DDP 100 мг/м2 внутрибрю­шинно во 2-0Й день. Почти 20% больных с внутрибрюшинным введением препаратов не закончили запланированный режим из-за тяжелой гастро- и миелотоксичности. Хотя риск рецидива сократился до 0,73 в группе с внутри брюшинным введением, выжи­ваемость в обеих группах не различалась. Ozols, 2005.

В совместном исследовании нескольких международных групп SWOG­GOG-ECOG по применению для индукционной терапии Ctx 600 мг/м2 внутривенно и DDP 100 мг/м2 внутрибрюшинно удалось увеличить общую выживаемость в группе с в/б введением до 44 мес., в то время как в в/в кон­троле медиана общей выживаемости составила 41 месяц. Результаты этих исследований не были подтверждены. Ozols, 2005 .

  • ·Несмотрак яичников не агрессивность хирургии и индукционной терапии, приводящих большинство больных к полной ремиссии, рецидив болезни неотвратим, разнятся лишь сроки его возникновения. Воз­можны несколько ситуаций:

а) Рефрактерные пациентки к платиновым индукционным комби­нациям прогрессируют в течение 1-3 месяцев с момента начала химиотерапии.

б) Резистентные больные к платиновым препаратам прогрессиру­ют в сроки от 3 до 6 месяцев.

в) Умеренночувствительные больные к платиновым комбинациям прогрессируют в сроки от 6 месяцев до года.

г) Высокочувствительные к платиновым комбинациям пациенты прогрессируют спустя год и позже, после индукции.

Больные с рефрактерными и резистентными к платиновым индукционным комбинациям в среднем живут 6-7 месяцев, одна треть выживает менее 4 меся­цев, одна четвертая – более года. 40% удается провести 2 линию лекарственной терапии. Больные с рефрактерными опухолями отвечают на химиотерапию лишь в 7%. У пациентов с резистентными опухолями удается добиться объек­тивного эффекта в 10-25%, полные эффекты достигаются крайне редко. Могут при меняться для лечения этих подгрупп больных следующие препараты: доцетаксел (эфф. 35%, ремиссия 5 мес.), алтретамин (эфф. 40%, ремиссия 8 мес.), этопозид внутрь (эфф. 26%), оксалиплатин (эфф. 6%), доксорубицин липосомальный (эфф. 25%, ремиссия 5,7 мес., медиана выживаемости 11 мес.), паклитаксел (в еженедельном режиме эфф. 20%, ремиссия 4,7 мес., медиана выживаемости – 12,4 мес.), винорелбин (эфф. 21%), топотекан (эфф. 14-16%, ремиссия – 8,9 мес., медиана выживаемости – 10 мес.), гемцитабин (эфф. 13%), ифосфамид (эфф. 12%), тамоксифен (эфф. 13%). Тюляндин с.А., 2004.

Обычно комбинации химиопрепаратов этим подгруппам пациентов не назначаются. Довлеет задача не ухудшить качество короткой, оставшейся жизни.

  • ·Больные с умеренной и высокой чувствительностью к платиновым индукционным комбинациям отвечают на возобновление терапии в прак яичниковмой зависимости от продолжительности благополучия после окончания начальной терапии. Пациентки, у которых рецидив бо­лезни возник через 2 года, отвечают на терапию карбоплатином или карбоплатином и паклитакселом в 80% случаев.

Нет полной ясности, что предпочтительней – монотерапия карбопла­тином или комбинации платиновых производных с паклитакселом, с доцетакселом или гемцитабином. Parmar 2003 г. считает, что комбинация CBDCA + Gem улучшает выживаемость свободную от прогрессирования по сравнению с монотерапией. Возможно применение неплатиновых комбинаций, особенно если ремиссия после индукционной терапии продолжалась от 6 мес. до 1 года.

Следующие комбинации могут применяться при 2-0Й линии терапии у чувствительных к платиновым производным:

CBDCA АИС-5 д.1 + ТАХ 175 MrjM2 д.! + Gem /м2 1 и 8дни .

Топотекан 1,0 Mг/M2 1-З дни + карбоплатин АUС-5 д.l

TAX 175 мг/м2 д.1 +DDP 50мг/м2 д.1 + Top 0.6мг/м2 1-5 дни

DDP 50 мг/м2 д.1 + Top 0.75 мг/м2 1-5 дни

DDP 50 мг/м2 Д.1 + Gem 1 1г/M2 1 и 8 дни

Gem 1000 Mг/M2 дни 1 и 8 + ЕРI 60 Mг/M2 д.1

Оха 1ЗОмг/м2д.1 +ТХ!75 мг/м2д.1

Gem 700 Mг/M2 1 и 8 дни + липосомальный доксорубицин 30 мг/м2 д.l, каждые 4 недели.

Особняком выглядит группа больных с персистирующим РАК ЯИЧНИКОВ. ( относят пациентов, ответивших частичной ремиссией на индукционную терапию. у них остаются макроопухоли и повышенный уровень СА-1 таком случае пытаются продлить индукцию (до 12 циклов) или применить консолидационную терапию, о которой выше упоминалось или в крайнем случае перейти на неплатиновые комбинации.

Примыкают к этой категории пациенты запрогрессировавшие через тельные сроки после индукционной терапии. Причем, 1-ым и единственным симптомом у них является повышение Са-125. В этом случае, памятуя важной цели химиотерапии при рецидивах болезни – сохранение качества жизни, возможно отсроченное назначение противоопухолевых лекарств при подъеме уровня маркера до 80-100 Е/мл. Имеет право на существование другая точка зрения – начинать лекарственную терапию при повышении уровня более 30 Е/мл.

  • Digg
  • Del.icio.us
  • StumbleUpon
  • Reddit
  • Twitter
  • RSS

Оставить комментарий