ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Лекция:   ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Лабораторные методы  исследования в диагностике и лечении больных с заболеваниями печени позволяет врачу точно оценить сложные и многообразные функции печени, такие как:

•  обезвреживание различных чужеродных веществ (ксенобиотиков), в частности аллергенов, ядов и токсинов путём превращения их в более безвредные, менее токсичные или легче удаляемые из организма соединения;
• обезвреживание и удаление из организма избытков гормонов, медиаторов, витаминов, а также токсичных промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, например аммиака, фенола, этанола, ацетона и кетоновых кислот;
• участие в процессах пищеварения, а именно обеспечение энергетических потребностей организма глюкозой, и конвертация различных источников энергии (свободных жирных кислот, аминокислот, глицерина, молочной кислоты и др.) в глюкозу (так называемый глюконеогенез);
• пополнение и хранение быстро мобилизуемых энергетических резервов в виде депо гликогена и регуляция углеводного обмена;
• пополнение и хранение депо некоторых витаминов (особенно велики в печени запасы жирорастворимых витаминов А, D, водорастворимого витамина B12), а также депо катионов ряда микроэлементов — металлов, в частности катионов железа, меди и кобальта;
• участие в процессах кроветворения, в частности синтез многих белков плазмы крови — альбуминов, альфа- и бета-глобулинов, транспортных белков для различных гормонов и витаминов, белков свёртывающей и противосвёртывающей систем крови и многих других; печень является одним из важных органов гемопоэза в пренатальном развитии.
• синтез холестерина и его эфиров, липидов и фосфолипидов, липопротеидов и регуляция липидного обмена;
• синтез желчных кислот и билирубина, формирование желчи;
• также служит депо для довольно значительного объёма крови, который может быть выброшен в общее сосудистое русло при кровопотере или шоке за счёт сужения сосудов, кровоснабжающих печень.
• синтез гормонов и ферментов, которые активно участвуют в преобразовании пищи в 12-перстной кишке и прочих отделах тонкого кишечника;

«Функциональные пробы печени» – это в основном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур печени.

Классификация  функциональных проб печени по патофизиологическим синдромам

• Синдром цитолиза
• Синдром холестаза
• Иммунновоспалительный синдром
• Синдром печеночноклеточной недостаточности
• Синдром «шунтирования»
• Синдром регенерации и опухолевого роста

Синдром цитолиза – это синдром нарушения целостности гепатоцитов. Возникает вследствие нарушения структуры клеток печени. Главный фактор – нарушение целостности мембран гепатоцитов.

Характеризуется повышением в плазме крови активности индикаторных ферментов — АсАТ, АлАТ, ЛДГ и ее изоферментов — ЛДГ4 и ЛДГ3; специфических печеночных ферментов: фрукто-зо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В12 и билирубина главным образом за счет повышения прямой фракции.

В оценке степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная, от 5 до 10 раз — как средняя степень и свыше 10 раз — как высокая степень выраженности.

Морфологической основой этого синдрома являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран.

Синдром цитолиза отражает повышение концентрации трансаминаз АСТ, АЛТ, ГГТП (трансфераз) и билирубина в сыворотке крови.

Ферменты и изоферменты

Ферменты – специфические белки, которые выполняют в организме роль катализаторов. В сыворотке крови определяют три группы ферментов:

–         клеточные;

–         секреторные;

–         экскреторные.

Клеточные ферменты в зависимости от локализации в тканях делят на две группы:

–         неспецифические;

–         органоспецифические, или индикаторные. Они специфичны только для одного определенного типа тканей.

Секреторные ферменты:

–         церулоплазмин;

–         псевдохолинэстераза;

–         липопротеиновая липаза.

Эти ферменты синтезируются в печени и постоянно высвобождаются в плазму. Клиническое значение имеет снижение их активности за счет нарушений функции печени.

Экскреторные ферменты:

–         альфа-амилаза;

–         липаза;

–         щелочная фосфатаза и др.

Образуются органами пищеварительной системы. При патологии и блокировании выхода ферментов, их активность в сыворотке крови значительно возрастает.

Изоферменты – различные формы ферментов, которые весьма близки по свойствам, но несколько отличаются друг от друга молекулярной формой.

Типы изменений активности ферментов:

–         гиперферментемия (повышение);

–         гипоферментемия (снижение);

–         дисферментемия (появление в крови ферментов, которые в норме не обнаруживаются).

АСТ (АсАТ)-аспартатаминотрансфераза  глутаматоксалоацетаттрансаминаза)  в сыворотке.

Уровень активности в норме 10-30 МЕ/л*.

Широко распространена в сердце, печени, скелетной мускулатуре, почках, поджелудочной железе, легких и других органах.

Повышение наиболее выражено при поражении сердечной мышцы, остром гепатите и других тяжелых повреждениях клеток печени.

Умеренно повышается при механической желтухе, у больных с метастазами в печень и циррозом.

АЛТ (АлАТ) – аланинаминотрансфераза (глутаматпируваттрансаминаза) в сыворотке

Уровень активности в норме 7-40 МЕ/л*.

Является более чувствительным и специфичным, а часто первым, маркером повреждения клеток печени при остром гепатите, алкогольном и других тяжелых поражениях гепатоцитов.

При инфаркте миокарда повышение выявляют в 50-70 % случаев.

Сохранение повышенной активности трансаминаз более 6 мес. служит признаком хронического гепатита.

Коэффициент  де Ритиса – отношение АСТ/АЛТ, в норме равно 1.33. При заболеваниях печени ниже этой величины, а при заболеваниях сердца – выше.

Билирубин-аминотрансферазная диссоциация –  сочетание выраженной гипербилирубинемии (преимущественно за счет прямого) и низкой активности аминотрансфераз. Характерна для подпеченочной желтухи со стабильной желчной гипертензией, острой печеночной недостаточности.

ЩФ – щелочная фосфатаза в сыворотке

Для диагностики чаще проводят определение общей и костной ЩФ.

Уровень активности ЩФ в норме (реакция с фенилфосфатом)*

Повышение активности ЩФ  наблюдается при:

–         инфильтративном поражении печени (злокачественная опухоль, абсцесс, гранулема);

–         обструкции билиарного тракта;

–         склерозирующем холангите;

–         первичном билиарном циррозе;

–         отравлениях алкоголем;

–         приеме гепатотоксических лекарств;

–         инфекционном мононуклеозе, гепрпетической и цитомегаловирусной инфекции;

–         повышенном метаболизме в костной ткани;

–         внепеченочном сепсисе;

–         язвенном колите;

–         кишечных инфекциях;

–         тиреотоксикозе;

–         вакцинации против гепатита В.

Снижение активности наблюдается при:

–         гипотиреозе;

–         цинге;

–         выраженной анемии;

–         квашиоркоре;

–         гипофосфатаземии.

ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза в сыворотке.

Уровень активности в норме у мужчин 10.4-33.8 МЕ/л, у женщин – 8.8.-22 МЕ/л*.

Чувствительный, но не специфический индикатор гепатобилиарных заболеваний. Отсутствие повышения активности ГГТП при костных заболеваниях позволяет дифференцировать источник повышения ЩФ.

Повышается при:

–         токсическом поражении печени. Тест ценен для контроля лечения алкоголизма;

–         острых гепатитах. Активность повышается раньше, чем АСТ и АЛТ;

–         почечной недостаточности;

–         инфаркте миокарда;

–         панкреатите;

–         сахарном диабете;

–         опухолевом росте в печени;

–         инфекционном мононуклеозе;

–         холестазе (одновременно с ЩФ).

У детей ЩФ может быть повышена до периода полового созревания.

5-нуклеотидаза в сыворотке

Уровень активности в норме 2-17 МЕ/л*.

Относится к фосфатазам. Повышается при холестазах любой локализации. Главное отличие от ЩФ – отсутствие реакции 5-нуклеотидазы на костные заболевания. Особенно целесообразно ее определение у детей для дифференцирования физиологического повышения ЩФ от такового при заболеваниях печени.

Церулоплазмин (медьсодержащая оксидаза) – главный медьсодержащий белок плазмы. Относится к альфа-2-глобулинам.

Норма содержания в сыворотке у взрослых 300-580 мг/л*.

Низкие уровни в сыворотке крови отмечаются при:

–         болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральной дегенерации) вследствие нарушения его синтеза в печени;

–         нефротическом синдроме;

–         заболеваниях ЖКТ;

–         тяжелых заболеваниях печени из-за его потерь и нарушения синтеза.

Возрастание уровня наблюдается при:

–         острых и хронических инфекционных заболеваниях;

–         циррозе печени;

–         гепатитах;

–         инфаркте миокарда;

–         системных заболеваниях;

–         лимфогранулематозе;

–         злокачественные новообразования. Успешная химио- и лучевая терапия сопровождается нормализацией уровня церулоплазмина.

 * – Примечание редакции сайта: показатели нормальных величин могут отличаться в разных лабораториях.

Синдром холестаза – это наиболее частое клиническое проявление патологических процессов, протекающих в печени и характеризующихся уменьшением поступления желчи в ДПК вследствие нарушения желчеобразования, экскреции и/или выведения на каком-либо участке от гепатоцита до устья Фатерова сосочка.

Виды синдрома по причинам возникновения

Формы холестаза

По характеру течения:

–         острый;

–         хронический.

По наличию или отсутствию желтухи:

–         безжелтушный;

–         желтушный.

По наличию или отсутствию цитолиза:

–         без цитолиза;

–         с цитолизом.

По механизму развития:

1.      Функциональный.

• внутрипеченочный:

–         врожденный;

–         приобретенный.

2.      Механический.

• внутрипеченочный:

–    неполный.

• внепеченочный:

–         неполный;

–         полный.

Звенья патогенеза холестаза:

–         нарушение образования желчных кислот из холестерина;

–         повышение проницаемости желчных канальцев;

–         усиленная анаболическая активность гепатоцитов;

–         иммунное повреждение желчных протоков;

–         обструкция просвета или внешнее сдавление крупных желчных протоков.

Ферменты – лабораторные маркеры холестаза: сопровождается повышением уровня в сыворотке крови ЩФ, ЛАП, ГГТФ, холестерина, Р-липопротеинов, конъюгированной фракции билирубина, желчных кислот, фосфолипидов, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина) и радиофармакологических препаратов.

Лабораторные показатели холестаза:
• ШФ
• ГГТ
• лейцинаминопептидаза
• 5-нуклеотидаза
• билирубин (прямой)
• холестерин
• липопротеиды (Х)
• желчные кислоты

Морфологической основой внутриклеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепатоцита — гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, изменения билиарного полюса гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците, которые нередко сочетаются с цитолизом гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе выявляют накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном — расширение междольковых желчных протоков.

Внутрипеченочный холестаз, причины развития.

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) может развиваться на уровне гепатоцитов или внутрипеченочных желчных протоков. Соответственно этому выделяют ВХ, обусловленный поражением гепатоцитов и каналикул, и ВХ, связанный с поражением протоков.

Внутрипеченочный холестаз (ВХ) характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. ВХ обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо их сочетанием.

Гепатоцеллюлярный и каналикулярный холестазы могут быть обусловлены вирусным, алкогольным, лекарственным, токсическим поражением печени, застойной сердечной недостаточностью, эндогенными метаболическими нарушениями (холестаз беременных, при муковисцидозе, при альфа-1-антитрипсиновой недостаточности и др.).

Экстралобулярный (дуктулярный) холестаз характерен для первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, этиология которых неизвестна, а также для некоторых других заболеваний с известными причинами, например, для вторичного склерозирующего холангита.

Причины холестаза.

Внутрипеченочные.

Острые альтеративные процессы в гепатоцитах:

1. вирусный гепатит;
2. алкогольный гепатит (алкогольная жировая дистрофия);
3. лекарственный гепатит;
4. гепатоз беременных.

Хронические альтеративные процессы в гепатоцитах:

1. хронический агрессивный гепатит;
2. первичный билиарный цирроз;
3. склерозирующий холангит;
4. генерализованная инфекция (хрониосепсис);
5. послеоперационные состояния;
6. прочие нарушения.

Внепеченочный холестаз, причины развития.

Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическим фактором (холедохолитиаз, стриктура в дистальной части общего желчного протока, аденома, опухоль и т.д.).

Причины внепеченочного холестаза.

1. Склерозирующий холангит.
2. Стриктуры желчных протоков.
3. Атрезия желчных протоков.
4. Опухоль желчных протоков.
5. Острый (хронический) панкреатит.
6. Опухоль поджелудочной железы.
7. Кисты холедоха.
8. Холедохолитиаз.

Клинические признаки острого и хронического холестаза.

Основные клинические проявления холестаза (как острого, так и хронического) – зуд кожи, желтуха и нарушение всасывания.

Клинические признаки холестаза:
• желтуха
• ахоличный стул
• зуд кожи
• нарушение всасывания жиров
стеаторея
похудание
гиповитаминоз
А (“куриная слепота”)
D (остеопороз, остеомаляция, кифоз, переломы)
Е (мышечная слабость, поражение нервной системы – дети)
К (геморрагический синдром)
• ксантомы
• гиперпигментация кожи
• холелитиаз
• билиарный цирроз (портальная гипертензия, печеночная недостаточность)

Иммунновоспалительный синдром – этосиндром, который развивается при аутоиммунном поражении печени и является следствием резкого увеличение образования антител к различным элементам гепатоцита. Доминируют аутоиммунные реакции с развитием системных проявлений.

Развивается артриты, миокардиты, гемолитическая анемия, лимфаденопатии. Нередко развивается лихорадка, ускорение СОЭ.

Объективные данные: нерезкое увеличение селезенки, лимфаденопатия, увеличение селезенки.

Лабораторные признаки:

Общий белок ↑

Гамама-глобулины ↑

Ig G A M ↑

Осадочные пробы +

Ревматоидный фактор +

Антитела к митохондриям +

Ложноположительная реакция Вассермана +

Гуморальные иммунные реакции:

–         повышение концентрации сывороточных гамма-глобулинов;

–         иммуноглобулинов классов А, М, G. Для хронических вирусного и аутоиммунного гепатитов характерно преимущественное повышение уровня IgG, для первичного билиарного цирроза – IgM, для  алкогольного поражения печени – IgA.

–         образование противоорганных антител. Для диагностики аутоиммунных заболеваний печени определяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладким мышечным волокнам (SMA), антитела к микросомам печени и почек (антиLKM-1, -3), антимитохондриальные антитела (AMA),  антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R).

Специфические аутоантитела при аутоиммунных заболеваниях печени

Рекомендуется включать положительные результаты исследования аутоантител в диагностический алгоритм при их обнаружении в разведении 1:80 и более.

Клеточные иммунные реакции проявляются изменением:

–         нормального соотношения субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;

–         количества клеток, несущих те или иные поверхностные мембранные маркеры;

–         сывороточных концентраций противовоспалительных и прововоспалительных цитокинов.

Клиническое значение показателей клеточного иммунитета ограничено сложностью и высокой стоимостью исследований, а также низкой специфичностью.

Синдром печеночноклеточной недостаточности – это синдром отражающий нарушение синтетической и обезвреживающей функции печени.

Нарушение синтетической функции отражает снижение сывороточных концентраций:

–         общего белка и альбумина;

–         протромбина и других факторов свертывания крови ( II, V, VII факторов свертывания крови);

–         холинэстеразы;

–      альфа-липопротеинов

–         трансферрина,

–      холестерина.

Снижение обезвреживающей функции сопровождается увеличением сывороточных концентраций:

–         билирубина за счет неконъюгированной фракции

–      аммиака;

–         ароматических аминокислот;

–         фенолов.

Эти показатели коррелируют с выраженностью печеночной энцефалопатии.

Морфологическим субстратом синдрома являются выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие ее некротических изменений.

Синдром «шунтирования»

Лабораторные маркеры синдрома – повышение содержания аммиака, фенолов, свободных
аминокислот.

Встречается не то­лько при развитии портоковальных анастомозов вследствие портальной гипертензии (например, при циррозе печени), но и при выраженных паренхиматозных поражениях печени, напри­мер, при жировой дистрофии печени, хроническом агресси­вном гепатите, острой желтой атрофии печени и др. Следует помнить, что содержание аммиака в сыворотке крови может быть увеличено при почечном ацидозе, хронической почечной недостаточности, наследственных дефектах ферментов синтеза мочевины и др.

Индикаторы шунтирования печени.

Имеются в виду вещества, кото­рые в норме поступают из кишечника по системе воротной вены в печень и там инактивируются. При портокавальном шунтировании крови они появляются в активной циркуляции. Чем выше их концентрация в плаз­ме крови, тем больше шунт. Маркерами шунтирования печени являются: 1) аммиак и его производные; 2) фенол; 3) аминокислоты — тирозин, фенилаланин, триптофан; 4) жирные кислоты с короткой цепью.

В норме концентрация аммиака в крови до 70 мкмоль/л. Можно про­водить пробу с нагрузкой хлоридом аммония. Аммиак оказывает выра­женное токсическое действием на ЦНС, особенно на фоне метаболи­ческого алкалоза.

Фенол (в норме концентрация в крови до 50 мкмоль/л) характери­зуется выраженным токсическим действием на мозг, вырабатывается в кишечнике под воздействием микробов кишечного происхождения. По мнению G. Branner и соавт. (1983), работавших над созданием искус­ственной печени, фенол можно рассматривать как высокотоксичное ве­щество, хорошо моделирующее гепатогенную энцефалопатию.

Ароматические аминокислоты, превращаясь в тирамин и октопамин, выполняют роль ложных нейротрансмиттеров, вытесняющих допамин и норадреналин с рецепторов. Антагонистами ароматичес­ких аминокислот в известной мере являются аминокислоты с развет­вленной структурой — лейцин, изолейцин, валин. Последние утили­зируются в организме в процессе глюконеогенеза, особенно в клетках мозга. В норме соотношение валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин +тирозин = 3—3,5. При портопеченочной недостаточности оно обычно < 1,0. Такой профиль аминокислот считается характерным для шунтовой энцефалопатии. Из триптофана образуются индол и ска­тол, которые также способствуют энцефалопатии.

Жирные кислоты с короткой цепью — масляная (бутановая — С4), ва­лериановая (пентановая — С5), капроновая (гексановая — С6), каприловая (октановая — С8) — также являются высокотоксичными для голо­вного мозга, особенно масляная и валериановая.

Синдром регенерации и опухолевого роста

Индикатором регенерации и опухолевого роста печени считается а-фетопротеин (АФП) сыворотки крови. Главным его источником является гепатоцит. Чем выше концентрация АФП (> 500 нг/мл), тем больше ве­роятность карциномы печени, рака общего желчного протока. Повы­шение ее до 50—100 нг/мл может свидетельствовать об остром гепатите и других болезнях, включая регенераторные процессы, наблюдающиеся при циррозе печени. В норме АФП практически отсутствует.

С целью ранней диагностики опухолевых заболеваний весьма информативным является исследование ассоциированного с карциномой антигена СА 199.