Канцерогены
Большинство канцерогенов требует метаболических превращений, вследствие которых образуются дериваты, способные ковалентно связываться с ДНК, РНК, белками клетки, вызывая повреждения ее генетического субстрата. Многие ксенобиотики малорастворимы в воде, могут быть выведены с мочой лишь после последовательной деградации до более растворимых форм и вследствие этого обладают выраженным кумулятивным эффектом.
Основными источниками загрязнения атмосферного воздуха, почв, водных бассейнов являются предприятия металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей, химической, целлюлозно-бумажной промышленности, транспорт поступление канцерогенных веществ в организм происходит ингаляционным путем, а также с пищей и водой. Высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха городов и близость места проживания к некоторым типам промышленных предприятий связаны с увеличением риска рака легкого и других форм злокачественных опухолей. К основным канцерогенным веществам, загрязняющим воздух, относят полициклические ароматические углеводороды, асбест и некоторые металлы. В качестве индикатора загрязнения воздуха принят 3,4-бенз(а)пирен – убиквитарно распространенный продукт неполного сгорания, обладающий высокой канцерогенной активностью. Данные о наиболее известных и широко распространенных веществах, обладающих канцерогенным потенциалом, и промышленных процессах, связанных с повышением риска развития новообразований, представлены в табл. 2.1.
Канцерогенез является наиболее серьезным отдаленным стохастическим последствием действия ионизирующей радиации. Ионизирующие излучения, независимо от их вида и способа воздействия – внешнего или внутреннего, тотального или локального, фракционированного, однократного или хронического, обладают канцерогенным эффектом, повреждая генетический аппарат клетки. Индуцируемые облучением злокачественные новообразования неотличимы от опухолей, образующихся под действием других факторов. Лишь в очень редких случаях можно со всей определенностью говорить, что та или иная форма ЗНО обусловлена облучением или развилась независимо от него. Показано, что не существует индуцируемых радиацией специфических патобиологических процессов, приводящих к формированию опухолей. Возникающие под влиянием облучения опухоли морфологически не отличаются от спонтанно возникающих новообразований. Вероятность проявления действия радиации в форме инициализации канцерогеза растет с увеличением поглощенной дозы и объема облучения, в то время как тяжесть проявления стохастического эффекта зависит от их величины. В настоящее время принята беспороговая концепция радиационного канцерогенеза. Под влиянием облучения могут возникать новообразования во всех органах, но наиболее высок риск развития гемобластозов, новообразований кожи, костей, легкого, молочной и щитовидной желез, яичников.
Первостепенное значение среди факторов, оказывающих влияние на процесс канцерогенеза, имеет возраст людей в момент облучения. Чувствительность тканей к воздействию радиации зависит от пролиферативной активности клеток Можно ожидать, что ткани в периоды активного роста и развития наиболее чувствительны к облучению. Характер зависимости эффекта от дозы облучения в отдельных группах людей, отличных по возрасту, полу, степени экспрессии модифицирующих канцерогенез факторов (влияние канцерогенов, эпигенетических агентов, наследственности) может значительно варьировать. Соответственно широко варьируют продолжительность латентного периода, периода устойчивого риска, изменяется структура заболеваемости и возрастное распределение заболевших раком. При облучении детей опухоли, развивающиеся обычно в детском возрасте, например, остеосаркомы, возникают в те же сроки, что и у необлученных детей. Латентный период для гемобластозов составляет 2-5 лет, для солидных опухолей – 10 лет и более.
В России значительные контингенты людей проживают в условиях пролонгированного действия малых доз радиации вследствие радиационных катастроф на Чернобыльской АЭС и в Челябинске, в районах Алтайского края, близких территориально к Семипалатинскому полигону. Однако влияние радиационного фактора надо рассматривать в более широком аспекте. В отсутствие аварийных ситуаций наиболее значительные дозы радиации человек получает в результате воздействия природных источников излучения (прежде всего радона в жилых помещениях), а также диагностических и лечебных мероприятий. Поэтому ограничение применения радиологических методов диагностики только медицинскими показания с использованием минимально возможных доз, жесткий санитарный контроль почв и строительных материалов имеют принципиальное значение для снижения риска качественных новообразований.
На протяжении последних десятилетий наблюдают неконтролируемый рост загрязнения окружающей среды неионизирующими электромагнитными излучениями, их интенсивность вблизи линий электропередачи, радио- и телевизионных станций, средств радиолокации, аппаратуры научного, медицинского, бытового назначения превышает фоновые значения в 100-100000 раз. Последствия этого воздействия окончательно не выяснены, однако ВОЗ включила рост интенсивности электромагнитного излучения в число важных экологических проблем. Основанием для этого послужили, в частности, данные о росте частоты гемобластозов и опухолей мозга у детей, подвергшихся длительному воздействию интенсивных электромагнитных полей.
В условиях ряда производств человек подвергается интенсивному воздействию химических и физических факторов, обладающих высокой бластомогенной активностью. В то же время следует отметить, что развитие в индустриальных странах современных экологически ориентированных технологий ведет к неуклонному снижению значимости профессиональной экспозиции к канцерогенам. В развитых странах с профессиональным воздействием связывают не более 5,0% случаев новообразований у мужчин и 1% у женщин. Профессиональные факторы вызывают чаще опухоли тех локализаций, для которых характерен прямой контакт с канцерогенными агентами при их абсорбции или экскреции. Данные о производственных процессах, сопряженных с высокой канцерогенной опасностью, представлены в табл. 2.2. В1992 г. МАИР признало, что существуют достаточные доказательства роли солнечной инсоляции в этиологии меланомы и других злокачественных опухолей кожи. Количественные оценки свидетельствуют о монотонном росте риска с увеличением экспозиции к излучению ультрафиолетовой части спектра (длина волны 280-320 нм). Бластомогенная активность инсоляции более выражена в отношении плоскоклеточного, нежели базальноклеточного рака. Вероятность развития всех гистологических типов злокачественных новообразований кожи резко возрастает при наличии в анамнезе солнечных ожогов.
Члены четырех семейств вирусов определены как этиологические агенты определенных злокачественных новообразований человека. С ДНК – содержащими вирусами ассоциированы гепатоцеллюлярный рак, некоторые виды лимфом, рак шейки матки, вульвы, полового члена. С РНК -содержащими ретровирусами связывают развитие Т -клеточной лейкемии. К настоящему времени накоплены достаточно веские доказательства возможного вирусного происхождения менингиомы, глиобластомы, меланомы, лимфогранулематоза, саркомы Капоши. Доказана связь лимфомы Беркита (моноклональная опухоль из В-лимфоцитов) и назофарингеальной карциномы с вирусом Эпштейн-Барра.
Вирусы гепатита типов В и С признаны вторым по значимости (после курения) канцерогенным фактором в мировой популяции. По оценкам ВОЗ 80% всех первичных злокачественных опухолей печени индуцированы этими агентами. В среднем 75% пациентов с гепатоцеллюлярным раком имеют антитела к вирусу типа С; очень часто наблюдается смешанная инфекция. Около 200 млн. человек на планете являются носителями указанных вирусов. В ряде стран Азии и Африки хроническое инфицирование вирусами гепатита В или С носит почти тотальный характер. Практика показала, что широкое проведение специфической вакцинации существенно снижает риск развития гепатоцеллюлярных раков в популяции с высоким уровнем инфицирования.
В настоящее время установлено, что определенные типы вируса папилломы человека, передающиеся половым путем, ответственны за развитие рака шейки матки, вульвы, полового члена. Этот факт позволяет объяснить механизм реализации многих факторов риска (социально-экономический статус, связь с распространенностью такого явления, как промискуитет, прямая зависимость относительного риска от числа сексуальных партнеров и насыщенности сексуального анамнеза и т.д.) и разрабатывать меры профилактики и диагностики этих заболеваний. Вирусы группы герпеса гипотетически являются кофактором, играя синергическую роль с вирусом папилломы человека в этиопатогенезе новообразований указанных локализаций.
Паразитарные заболевания – шистосомоз и описторхоз связaны с развитием злокачественных опухолей мочевого пузыря и желчевыводящих путей соответственно. Механизмы канцерогенеза неизвестны, однако высказана гипотеза об усилении канцерогенного эффекта нитрозаминов в результате жизнедеятельности паразита.
Наиболее значимым, широко распространенным и в принципе устранимым канцерогенным фактором является курение. По оценкам ВОЗ потреблением табака обусловлены около 80,0 85,0% случаев рака легкого, 80% рака губы, 75% рака пищевода, 40% мочевого пузыря, 85% рака гортани. Наиболее ярким современным достижением в области противораковой борьбы является снижение заболеваемости основными формами злокачественных новообразований и смертности от них в США в 90-х годах (в среднем, на 0,5% в год), достигнутое, по общему мнению экспертов, в результате широко развернутой агрессивной кампании борьбы с курением. Распространенность курения в России одна из самых высоких в мире. Около_ 50-60% мужчин являются активными курильщиками; возраст начала курения,.по данным социологов, в пocдние годы снизился до 10 лет. Растет распространенность курения среди женщин..
Накоплены неопровержимые доказательства высокой синергической канцерогенной активности курения и злоупотребления алкоголем. Алкоголь является наиболее мощным канцерогенным агентом, сознательно потребляемым человеком энтерально. Его ассоциация с развитием злокачественных опухолей полости рта, глотки, пищевода, гортани, печени, молочной железы, легкого, колоректального рака подтверждена материалами многочисленных эпидемиологических исследований. Определена четкая зависимость « доза-эффект» , выявлен рост риска в случае начала потребления алкоголя в раннем возрасте. В канцерогенной активности уличены как крепкие, так и слабоолкагольные напитки. распространенность только бытового пьянства составляет в России 20%. Ежегодное официальное подушевое употребления алкоголя ( в пересчете на этиловый спирт) составляет, в то время как потребление8 литровэксперты ВОЗ оценивают как запредельно высокое.
Необходимо отметить, что степень реализации канцерогенного потенциала как инфекционных, так и других канцерогенных агентов в существенной мере определяет состояние иммунной системы экспонированного индивидуума.
При иммунодефицитных состояниях, обусловленных приемом иммунодепрессантов после трансплантации почки, риск развития у пациента неходжкинских лимфом возрастает в 32, рака печени в 30,4, легкого в 2,4, мочевого пузыря в 5,5, шейки матки в 4,7, меланомы и рака щитовидной железы в 4,2 раза. СПИД сопряжен с высоким ‘риском неходжкинских лимфом и саркомы Капоши. .
Структура, уровни и основные параметры распределения заболеваемости ЯВЛЯЮТСЯ отражением специфики образа жизни и поведенческих стереотипов популяции. Экономически развитые и развивающиеся страны имеют отличные друг от друга характеристики заболеваемости. Более того, определяют устойчивые корреляционные связи между злокачественными новообразованиями определенных нозологических групп и социально-экономическим статусом популяционной группы. Для опухолей легкого, шейки матки, желудка установлена ассоциация с низким социально-экономическим уровнем. Получены весьма весомые доказательства возможной ассоциации с низким социально-экономическим статусом злокачественных опухолей полости рта, пищевода, гортани, печени, мочевого пузыря. В группах с высоким социально-экономическим уровнем высок популяционный риск развития рака молочной железы; меланомы, рака тела матки. При устранении влияния демографического фактора на суммарный показатель заболеваемости определяют более высокий ее уровень в малообеспеченных слоях населения. Директор Национального института рака США декларировал: «Бедность – это канцероген».
Принадлежность к определенной конфессии, определяющая в значительной мере правила поведения и стиль жизни, существенно отражается на показателях и особенностях заболеваемости.
У исповедующих иудаизм отмечен низкии уровень заболеваемости раком шейки матки, почти полное отсутствие рака полового члена. Низкие уровни заболеваемости опухолями, связанными с потреблением табака и алкоголя, отмечены у мармонов, адвентистов седьмого дня, отказавшихся от них по религиозным соображениями.
Значительную часть географических вариаций распространенности злокачественных новообразований определяют особенности питания. По разным оценкам, от 30 до 70 % случаев рака связаны с избыточным потреблением жиров, соли, нитритов и нитратов, копченостей и консервантов, дефицитом клетчатки и витаминов, избыточной энергетической ценностью пищи, наличием в ней различных токсикантов. Доказана роль жиров, особенно насыщенных, в этиопатогенезе рака молочной железы, предстательной железы, толстого кишечника, прямой кишки, легкого. Атрибутивный риск, по мнению разных авторов, колеблется от 10 до 200%. Показано снижение риска развития опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы в группах, предпочиТ310ЩИХ обезжиренное молоко, по сравнению с уровнем риска для потребителей цельного. Несмотря на доказанное повышение риска рака колоректальной зоны, предстательной железы, молочной железы при повышении общего калоража пищи, снижение в рационе доли жиров при сохранении уровня энергопотребления оказывает протективный эффект. Для поджелудочной железы отмечена другая закономерность: вероятность развития опухоли пропорциональна общей энергетической ценности пищи, но негативную роль играют калории белков и углеводов, но не жиров. Повышение доли холестеринсодержащих продуктов в рационе ассоциировано с ростом риска рака молочной железы, кишечника, легкого, мочевого пузыря. Относительный риск рака легкого при ежедневном потреблении 500 мг холестерина составляет 1,9 в сравнении с контрольной группой. Для новообразований молочной железы, ободочной и прямой кишки, гемобластозов и опухолей мозга у детей доказано положительное соотношение между потреблением мяса, в особенности красного, и вероятностью заболеть. Многочисленными исследованиями доказана протективная роль потребления свежих овощей и фруктов применительно к злокачественным новообразованиям многих локализаций. Наиболее ярко этот эффект выражен в отношении эпителиальных опухолей желудка, прямой кишки, ротоглотки, полости рта, гортани, пищевода, легкого, молочной железы. Доказано наличие зависимости «доза-эффект». Определены наиболее активные в профилактическом плане виды растительной пищи: прежде всего цитрусовые, томаты, чеснок, лук, различные светлозеленые овощи. Точно неизвестно, какие компоненты и при каком их сочетании определяют профилактическое действие. Признана роль витамина С как в составе овощей и фруктов, так и в виде препарата. На экспериментальных моделях продемонстрировано участие аскорбиновой кислоты в детоксикации канцерогенов непосредственно на слизистой желудочно- кишечного тракта.
Результаты многочисленных работ подтвердили активный протективный эффект в-кapoтина меньшей степени ретинола и других каротиноидов. Однако скольких проспективных когортных исследованиях, имевших целью подтвердить и количественно определить указанны феномен, были получены данные о существенном повышении рака легкого в группе принимавших В-каротин в качестве пищевой добавки. В настоящее время доказана роль ликопинов, их антиканцерогенная активность возрастает при легкой термической и механической обработке овощей. Вопрос о защите растительной клетчатки в отношении развития рака широко обсуждают в эпидемиологической литературе, однако мнения специалистов противоречивы. Показано, что более эффективны волокна овощей и фруктов, нежели зерновых культур. Не идентифицированы составляющие клетчатки, ответственные за ее протективную активность. Потребление богатых растительными волокнами культур снижает риск развития прежде всего злокачественных новообразований органов системы пищеварения. Есть данные о том, что защитный эффект более выражен для восходящего отдела кишки, чем для дистального.
В настоящее время в эпидемиологии рака раздел, посвященный роли питания в модификации риска, один из наиболее интенсивно развивающихся. Накоплен колоссальный объем информации о факторах риска, и значительно меньший о протек продуктах. Одним из наиболее активных является зелены случае его регулярного потребления.
Европейская противораковая про грамма, реализуемая под эгидой ВОЗ, дала следующие рекомендации по питанию:
1. Вероятность развития рака у разных индивидуумов в значительной мере определена генетически, но настоящий уровень знаний не позволяет идентифицировать людей, подверженных высокому риску. Рекомендации должны быть приложены ко всей популяции для лиц старше 2 лет.
2. Специфические рекомендации по питанию:
А. Поступление калорий от сжигания жира не должно превышать 30% от общей энергетической ценности пищи числе менее 1O% должны обеспечивать насыщенные жиры 6-8% ~ полиненасыщенные жиры, 2-4% ~ мононенасыщенные.
Б. Потребление разнообразных свежих овощей и фруктов сколько раз в день.
В. Необходимо сбалансировать физическую нагрузку и рацион для сохранения нормальной массы тела.
Г.Следует избегать пищевых добавок
Д. Ограничить потребление: соли; пищи, консервированной при помощи нитритов, нитратов и соли. Норма потребления соли не более6 гв день.
Е. Ограничить потребление алкогольных напитков.
3. Потенциальные возможности снижения риска развития рака в случае применения вышеизложенных правил и рекомендаций. По современным оценкам снижение риска составит около 35%.
Сексуальное поведение как один из определяющих элементов образа жизни в существенной степени определяет уровни заболеваемости новообразованиями органов репродуктивной системы. Стереотипы сексуального поведения, повышающие экспозицию к переносимым половым путем органотропным канцерогенам – вирусам папилломы человека, обусловливают повышение индивидуального и популяционного риска рака шейки матки, вульвы, полового члена. Рак шейки матки фактически не встречают у девственниц, он ассоциирован с ранним началом половой жизни, большим числом сексуальных партнеров и/или сексуальных партнерш у мужа. Самые низкие уровни заболеваемости отмечают в популяциях с выраженным моногамным поведением.
Весьма трудна интерпретация эпидемиологических наблюдений, касающихся влияния гормонов и индуцируемых ими изменений, на уровни риска злокачественных новообразований. Должны быть приняты в расчет сложные связи гормонального фона и таких внешних факторов, как питание, прием оральных контрацептивов и т.д. Общепризнана роль эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы. Применявшийся несколько десятилетий назад диэтилстильбэстрол вызывал рак влагалища у дочерей и рак яичка у сыновей женщин, принимавших гормон. Эстрогензамещающая терапия ведет к повышению риска рака эндометрия. Данные о влиянии оральных контрацептивов чрезвычайно противоречивы: показано, что они снижают риск рака эндометрия и яичников, НО могут повышать риск рака молочной железы. Есть данные о том, что прием оральных контрацептивов в раннем возрасте ведет к повышению риска как доброкачественных, так и злокачественных опухолей печени.
Различные канцерогенные факторы экспрессируются в различных комбинациях, обладая при этом кумулятивным и синергическим эффектом. В целом достаточно очевидна большая подверженность мужского населения действию канцерогенных агентов, но нельзя отрицать и возможные отличия в чувствительности. Наиболее выраженная и постоянная характеристика заболеваемости злокачественными новообразованиями почти всех локализаций – более высокий ее уровень у мужчин. Исключение составляют опухоли молочной железы, желчного пузыря, щитовидной железы, глаза, слюнных желез, меланома кожи. Для проксимального отдела толстой кишки риск одинаков для обоих полов.
Комплексный всесторонний анализ специфики и факторов риска злокачественных новообразований в динамике является задачей актуальной, но трудноразрешимой, требующей привлечения больших массивов информации. Бластомогенный эффект большинства неблагоприятных экологических факторов отсрочен во времени. Канцерогенный потенциал современной экологической ситуации реализуется в ХХI веке.
В мировой популяции ежегодно регистрируют около 10 млн. случаев злокачественных новообразований (без опухолей кожи за исключением меланомы). Из них в развитых странах – 48%. Абсолютное число случаев заболевания в мире постоянно растет. Основной причиной является рост численности населения планеты и увеличение продолжительности жизни. Имеется тенденция к росту общей заболеваемости мужчин и слабому снижению у женщин. Снижение заболеваемости женщин обусловлено заметным снижением заболеваемости раком шейки матки в развивающихся странах (в развитых странах заболеваемость опухолями этой локализации снизилась в предшествующие годы). По всей видимости, это феномен временный, в дальнейшем за счет других локализаций возобновится рост заболеваемости. Определяются несомненные тенденции роста заболеваемости женщин и мужчин опухолями легкого, прямой и ободочной кишки, лимфопролиферативными заболеваниями. У мужчин прирост заболеваемости обусловлен также раком предстательной железы, у женщин – молочной железы. Злокачественные новообразования различных локализаций имеют собственную картину географического распределения.
В России с начала 90-х годов ежегодно регистрируют более 400000 случаев злокачественного заболевания (в1997 г. – 430635). Отмечен перманентный рост абсолютного числа заболевших на фоне снижения численности населения. Злокачественные новообразования занимают второе (после сердечно-сосудистых заболеваний) место в структуре причин смерти населения России.
Ведущими локализациями в структуре заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями (здесь и далее данные1997 г.) являются: опухоли трахеи, бронхов, легкого (15,3%), желудка (11,9%), кожи (10,4%, с меланомой -11,7%), молочной железы (9,4%), ободочной кишки (5,5%), прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса (4,5%), лимфатической и кроветворной ткани (4,4%), тела матки (3,3%), поджелудочной
железы (3,0%), шейки матки (2,8%), почек (2,7%), яичников (2,6%), мочевого пузыря (2,6%).
Рост заболеваемости во многих странах Европы, всех странах постсоветских, Австралии, Новой Зеландии, Западной и Юго-Восточной Азии носил на протяжении 60-80-х годов характер эпидемии. В большинстве стран заболеваемость раком легкого выше в городских, чем в сельских районах, у мужчин выше, чем у женщин. В целом эти показатели коррелируют с уровнями распространенности курения в период за 10 лет до диагностики. Распространенность курения среди мужчин и женщин, тип и число выкуриваемых сигарет, возраст начала курения, его продолжительность, доля курильщиков в популяции являются важными определяющими геокультурных вариаций заболеваемости раком легкого. Рост заболеваемости отмечают во всех возрастных группах, однако у мужчин преимущественно в возрасте старше 60 лет, у женщин – в возрасте свыше 50 лет. При этом прирост показателя заболеваемости женщин почти в 2 раза выше, чем мужчин. В1997 г. показатели заболеваемости мужчин достигли 306,8, женщин 280,9. Стандартизованные соответственно -:… 272,9 и 179,1.
Основные же тенденции динамики таковы: констатирован прирост показателей заболеваемости опухолями почек, предстательной, щитовидной, молочной желез, мочевого пузыря, тела матки, ободочной и прямой кишки, глотки, соединительной ткани, головного мозга, кожи, поджелудочной железы, костей и суставных хрящей, меланомой. В то же время отмечено снижение уровней заболеваемости ЗНО губы, желудка, шейки матки, пищевода, легкого, гортани, печени.
Наиболее распространенное злокачественное новообразование в мире – рак легкого. Ежегодно диагностируют около 1 млн. больных раком легкого, из них 61% – в развитых странах. Заболеваемость и смертность от рака легкого резко возросли в сравнении с их уровнем в начале века. Доля рака легкого в структуре заболеваемости населения мира – 11,8% (Россия – 15,2%), у мужчин 17,6% (Россия – 26,1).
Имеются свидетельства о существенных отличиях чувствиельности к воздействию канцерогенов в разных этнических группах, обусловленные отличиями метаболизма продуктов курения. самые низкие показатели отмечены в группе лиц индийского, латиноамериканского, японского происхождения. Наиболее высокие показатели отмечены для афроамериканцев, гавайцев и белых нелатиноамериканского происхождения. Чувствительность женщин к канцерогенам табака почти в 2 раза выше, чем мужчин. Отношения между продолжительностью курения и его интенсивностью описывают сложными математическими моделями. При этом в ряде исследований показано, что интенсивность курения, определяемая по числу выкуриваемых в день сигарет, имеет почти то же значение, что и продолжительность периода курения. Атрибутивный риск нарастает в 4 раза быстрее, чем продолжительность периода курения или его интенсивность. Этот эффект мультипликативен с экспоненциальной зависимостью риска рака легкого от возраста. Риск рака легкого определяет и тип потребляемого т ка. Эффект курения табака с пониженным содержанием смолистых веществ и никотина до сих пор детально не исследован, однако снижение риска по сравнению с потребителями низкосортного видов табака доказано. Исследования, проведенные в Западной Европе, продемонстрировали значительное (20-70%%) снижения риска рака легкого у курильщиков, употребляющих сигарет с фильтром. Бывшие курильщики никогда не достигают того базового уровня риска рака легкого, который определен для групп никогда не куривших. Риск развития рака легкого у пассивных курильщиков превышает базовый уровень на 70,0%. Результаты этих работ явились мотивацией для принятия мер по запрещению курения в общественных местах во многих странах. Существенно влияние рассмотренных выше профессиональных факторов, канцерогенных химических соединений, физических факторов.
Низкие уровни заболеваемости регистрируются в популяциях, где в течение длительного периода ведут борьбу с курением заболеваемость раком легкого в России – одна из самых высоки мире: более 60 из 90 территорий России имеют показатель заболеваемости выше 60 на 100 тыс. И хотя С1985 г. наблюдают некоторое снижение заболеваемости (и соответственно смертности), это обусловлено изменением возрастной структуры и когортным эффектом. Через 10 лет по всем прогнозам в России неизбежен рост заболеваемости в связи с ростом распространенности курения том числе среди женщин), несмотря на переход на более легкие виды табака. __