Химиотерапия опухолей
Химиотерапия злокачественных опухолей – это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки.
Термин «химиотерапия опухолей» укоренился в экспериментальной и клинической онкологии не только у нас, но и во многих странах мира. В Широком смысле этот термин отражает все виды лекарственного лечения злокачественных новообразований, связанные с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. Иногда лечение новообразований гормонами или их синтетическими аналогами и антигормонами обозначают термином «гормонотерапия». Однако наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств.
Работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены на получение таких препаратов, которые при максимальном ингибирующем воздействии на опухолевые клетки минимально повреждали бы нормальные клетки и ткани организма. Поиск противоопухолевых препаратов, преимущественно цитостатиков, проводится во многом эмпирически. В связи с этим существующие средства не обладают достаточно высокой избирательностью и оказывают побочное влияние на нормальные, прежде всего интенсивно пролиферирующие ткани.
Введение в практику антигормонов (антиэстрогенов, антиандрогенов, ингибиторов ароматазы, суперагонистов LH-RH) продемонстрировало возможность успешного и в то же время относительно малотоксичного лекарственного лечения гормонозависимых опухолей.
Повышение эффективности химиотерапии опухолей идет по разным направлениям. Главными из них являются создание новых более избирательно действующих на опухолевые клетки препаратов для монохимиотерапии, разработка комбинированного применения двух и более препаратов (полихимиотерапия), оптимизация методик применения препаратов (дозирование, режим применения), совершенствование химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей, применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов и др. Большое внимание уделяется механизмам действия препаратов, их фармакокинетике (изучение путей поступления, распределения, метаболизма и выведения лекарств) и фармакодинамике (изучение эффектов, вызываемых лекарством). На основе полученных данных разрабатываются рациональные методы использования известных препаратов и определяются пути создания новых эффективных противоопухолевых средств. Особую важность представляет преодоление естественной и приобретенной устойчивости опухолевых клеток к цитостатикам.
Использование модификаторов биологических реакций, в первую очередь цитокинов (интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы) расширило возможности лекарственного лечения опухолей.
Достижения молекулярной биологии, учение об апоптозе, информация о роли онкогенов и супрессоров онкогенов в контроле клеточного цикла открывают перспективы генной терапии рака. В клиническую практику впервые вошли полученные методом генной инженерии моноклональные антитела, обладающие противоопухолевым действием (мабтера, герцептин).
Противоопухолевые препараты все шире применяются в клинике. В процессе лечения каждого онкологического больного на том или ином этапе рассматривается вопрос о возможности и целесообразности химиотерапии. Однако использование этого метода всегда должно быть индивидуализировано. Химиотерапию следует применять строго по показаниям, с учетом не только особенностей патологического процесса, но и общего состояния больного. Нередко, особенно при лечении солидных опухолей, химиотерапию используют как один из компонентов комплексного лечения, Т.е. применяют в сочетании с оперативным лечением, лучевой терапией и(или) методами иммунотерапии.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ПО ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ.
в клиническую практику вошли около 100 противоопухолевых средств, и за последние годы достигнуты определенные успехи в лекарственной терапии ряда опухолей. Однако не существует универсального средства, дающего лечебный эффект при всех злокачественных опухолях. Как правило, спектр действия того или иного цитостатика или гормонального препарата ограничивается несколькими, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом.
К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение, относятся: 1) подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия; 2) выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явлений; 3) учет факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии.
Противоопухолевые средства следует применять обычно, когда диагноз опухоли подтвержден гистологическим исследованием; лечебный эффект химиотерапии должен оцениваться по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата.
Доза препарата. Как правило, существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. Однако повышение дозы препарата ограничивается проявлениями токсичности. Обычно дозы рассчитывают на единицу поверхности тела, определяя ее по номограмме (приложение 2). Соотношения доз в миллиграммах на килограмм массы тела и в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела даны в приложении З.
Режим применения. Для большего терапевтического эффекта препарат следует вводить в оптимальном режиме, имея в виду число введений, интервалы между введениями, продолжительность курса и интервалы между курсами.
Характер опухолевого процесса. Быстро растущие опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем медленно растущие. Как правило, имеются различия в чувствительности метастазов и первичной опухоли. Эффективность химиотерапии обратно пропорциональна массе опухоли (числу опухолевых клеток), при которой начинают лечение. Морфологические варианты одной и той же опухоли имеют разную чувствительность к химиопрепаратам.
Предшествующее лечение. Предшествующая химиотерапия или облучение могут заметно изменить (понизить или реже повысить) чувствительность опухоли. Кроме того, на эффективность лечения опухолевых заболеваний влияют такие факторы, как возраст, пол, состояние иммунитета, общее состояние организма.
Общее состояние больного является важнейшим прогностическим фактором и, в значительной мере, определяет возможности химиотерапии. Больным в терминальном состоянии с огромной массой опухолевой ткани, значительным нарушением функции жизненно важных органов химиотерапия может принести скорее вред, чем облегчение. Исключением являются случаи, когда тяжесть состояния больного обусловлена механическим с давлением жизненно важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотерапевтическим воздействиям. В приложении 1 представлены критерии оценки общего состояния онкологического больного (шкала Карновского и шкала ECOG-WHO).
Способы применения. По способу (путям введения) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию. К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально, рассчитанное на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает воздействие на опухоль цитостатика в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие органы путем введения в сосуды, питающие новообразование. При локальной химиотерапии цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит) или в спинномозговой канал (интратекально) при поражении мозговых оболочек, внутрипузырно при новообразованиях мочевого пузыря и др.
Монохимиотерапия, полихимиотерапия и адъювантная химиотерапия. Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика, комбинированную химиотерапию (полихимиотерапия) при использовании нескольких цитостатиков или цитостатиков в комбинации с гормонами, а также адъювантную и неоадъювантную химиотерапию (см. главу 9).
Монохимиотерапия все больше уступает место комбинированной химиотерапии, при которой в результате применения 2-3 и более цитостатиков одновременно или в различной последовательности, иногда в сочетании с гормональными препаратами, удается повысить эффективность химиотерапии опухолей. Известно множество комбинаций, в состав которых входят 2-4 и более противоопухолевых препаратов. Это комбинации типа «цитостатик + цитостатик».
Выделяют несколько принципов, или подходов, объясняющие преимущества полихимиотерапии перед монохимиотерапией и указывающих возможные пути создания новых эффективных комбинаций.
Для комбинированной химиотерапии обычно подбирают противоопухолевые препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся (на молекулярном, клеточном уровнях или на уровне организма) по механизму действия.
Исходя из токсикологического принципа, в комбинацию включают препараты, которые при монотерапии активны в отношении да ной опухоли, но обладают разной токсичностью.
С целью снижения токсичности противоопухолевых препаратов применяют другие лекарственные средства, не обладающие противоопухолевой активностью, снимающие побочные эффекты. Типичным примером комбинации типа <цитостатик + антидот» является использование лейковорина (синонимы: цитроворум-фактор, фолинат кальция) при применении метотрексата. Лейковорин защищает нормальные ткани от действия метотрексата, который в этих условиях может при меняться в больших дозах.
Важным направлением в химиотерапии является биохимическая модификация действия противоопухолевых препаратов, в частности антиметаболитов. Примером такой комбинации «антиметаболит + модификатор его биохимического действия» является сочетание фторопроизводных пиримидина (фторурацил, фторафур) с лейковорином.
Биохимический принцип побуждает включать в комбинации препараты, приводящие к различным биохимическим повреждениям. Цитокинетический принцип заключается в синхронизации клеточных циклов с помощью одного препарата, например винкристина, губительно действующего на клетки в митозе. Клетки, не убитые препаратом, вступают в новый клеточный цикл синхронно. Когда они находятся в фазе S, назначают специфический для этой фазы препарат, например цитарабин. Цитокинетическим принципом можно объяснить эффективность комбинаций с производными нитрозометилмочевины. Препараты этой группы поражают клетки, находящиеся в фазе GO (фаза покоя). Однако этот принцип, весьма привлекательный с точки зрения создания рациональных систем комбинированной химиотерапии, практически невозможно использовать для индивидуализации терапевтического режима у отдельного больного, в первую очередь в связи с гетерогенностью клеточного состава опухоли.
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ.
При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения; в то же время в ранних стадиях солидных злокачественных опухолей химиотерапия может быть использована лишь в качестве одного из компонентов комплексного лечения, например в качестве послеоперационной (адьювантной) терапии.
Оценка лечебного действия противоопухолевых средств.
Основным показателем эффективности лечения, как и при других заболеваниях, считают выживаемость больных злокачественными опухолями. Вместе с тем для оценки непосредственного лечебного действия разработаны единые критерии объективного и субъективного эффекта. Критерием объективного эффекта (эффективность) при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли и метастазов, измеренных как произведение 2 наибольших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.
Комитетом экспертов ВОЗ рекомендованы 4 градации эффекта при солидных опухолях: 1) полная регрессия – исчезновение всех поражений; 2) частичная регрессия – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей пои отсутствии прогрессирования других очагов 3)стабилизация (без изменений) – уменьшение менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%; 4) Прогрессирование – большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей появление новых поражений.
Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считают 4 недели.
Существуют отдельные критерии эффективности при лечен’ метастазов в кости: полная регрессия – полное исчезновение все поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект – частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация – отсутствие изменений в течение 8 недель сначала лечения; прогрессирование – увеличение существующих ил. появление новых поражений.
При гемобластозах за критерий эффективности принимается нормализация картины периферической крови и костного мозга,
Продолжительность регрессии (ремиссии) отсчитывают отдать когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование болезни. При оценке объективного эффекта учитывается также динамика биохимических и других лабораторных показателей. Так, например, в оценке эффективности имеют значение биохимические и иммунологические маркеры опухолей, такие как хорионический гонадотропин при хориокарциноме, альфа-фетопротеин (реакция Абелева- Татаринова) при несеминомных герминогенных опухолях яичка и раке печени, патологический глобулин при миеломной болезни и др. Объективная оценка противоопухолевого действия позволяет своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности.
Субъективный эффект оценивают по изменению статуса. уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивают до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе ВОЗ (ECOG-WHO)*.
0. Полностью активен, способен выполнять работу, которую осуществлял до болезни, без ограничений.
1. Испытывает трудности при выполнении физической или напряженной работы. Способен выполнять легкую или сидячую работу.
2. Обслуживает себя полностью, но не способен выполнять работу. Большую часть дневного времени проводит не в постели.
3. Обслуживает себя с ограничениями. Более 50% времени проводит лежа.
4. Полная инвалидность. Не способен обслуживать себя, прикован к постели.
Для характеристики болевого синдрома, аппетита и функции органов рекомендуется следующая шкала: О – нет симптомов, 1 умеренные симптомы, 2 – средней выраженности, 3 – тяжелые, 4особенно тяжелые, угрожающие жизни.
Общая характеристика побочных эффектов и факторов риска при химиотерапии опухолей представлены в главе 11. Таблица для определения степени токсичности по шкале СТС NCIC * дана в приложении 6.
В последнее время особое значение придается качеству жизни больных (Quality of Life – QL) в процессе химиотерапии. Для оценки качества жизни пользуются специальными анкетами, которые заполняются больными повторно в процессе лечения. Чаще всего используется анкета EORTC – EORTC QLQ-30, содержащая 30 основных вопросов, характеризующих качество жизни.
Терминологические стандарты описания режимов лекарственного лечения
1. Индукция – обычно высокодозная, комбинированная ХТ с целью индукции полной ремиссии при радикальном лечении. Термин, как правило, используют применительно к терапии гематобластозов, но иногда также употребляют и в случае солидных опухолей.
2. Консолидация – повторение индукционных режимов у пациентов, у которых достигнута полная ремиссия после индукции с целью повышения вероятности излечения или длительности ремиссии.
3. Интенсификация – ХТ после получения полной ремиссии либо препаратами индукционного режима (но в более высоких дозах) либо высокими дозами других цитостатиков с целью повышения вероятности излечения или увеличения длительности ремиссии.
4. Поддержка – длительная моно- или полихимиотерапия (ПХТ), как правило, низкими дозами у пациентов, у которых получена полная ремиссия, с целью отсрочки возобновления опухолевого роста.
5. Адъювантная – курс ПХТ лечебными дозами у пациентов без признаков остаточной опухоли после локального лечения (операция, лучевая терапия) с целью подавления потенциальных опухолевых микроочагов.
6. Неоадьювантная – курс ХТ, назначаемый перед применением локальных методов лечения с целью подавления потенциальных опухолевых микроочагов и уменьшения размеров опухоли.
7. Первичная ХТ – иногда используют в качестве синонима неоадъвантой ХТ, но также употребляют и в случае, когда отменяют запланированную операцию и/или лучевую терапию.
8. Паллиативная – ХТ с целью контроля тягостных симптомов заболевания или продления жизни в случае плохого прогноза заболевания.
9. Лечебная – потенциально радикальная (обычно) ПХТ высокими дозами в случае рецидива заболевания или неудачи проведенного ранее редактированного лечения.