Генетика униполярных расстройств
Генетика униполярных расстройств
В доступной литературе имеется единственная публикация, в которой суммированы результаты клинико-генетических эпидемиологических наблюдений, в значительном количестве представленных в различных источниках. Обстоятельно рассмотрев полученные другими исследователями результаты, авторы предприняли попытку их метаанализа с целью ответить на 3 вопроса:
• в какой степени большая депрессия является семейной патологией;
• каков вклад наследственных факторов и внешних воздействий в этиологию этого заболевания;
• имеются ли клинические особенности большой депрессии, позволяющие предсказывать “семейность” заболевания у данного пациента.
Предваряя описание полученных результатов, можно предположить, что размытость исследовательских подходов в определенной степени объясняет известную противоречивость некоторых данных литературы. Использовав достаточно строгие критерии включения в метаанализ отдельных исследований, в том числе их обоснованность принципами доказательной медицины, авторы констатировали, что большая часть публикаций не отвечает высказанным требованиям. Для оценки было отобрано всего 5 публикаций, касающихся клинического изучения семейной отягощенности, которые дали в совокупности следующие результаты. Для родственников пациентов первой степени риск заболеваемости большой депрессией достаточно высок и математически может быть выражен показателями: c2=97,7, p<0,00005. Для иных аффективных расстройств аналогичные характеристики составляли: c2=3,75; p=0,053. Гипотеза о гомогенном характере наследственных связей между пациентами и их родственниками не нашла подтверждения. Вместе с тем метаанализ дает основания для строгого предположения о семейном характере большой депрессии с мультфакториальным наследственным компонентом.
Клинические эпидемиологические исследования, позволяя сделать заключение о значимости семейного фактора в формировании большой депрессии, не дают возможности дифференцировать собственно генетические и внешние причины. Популяционные исследования с привлечением в качестве объекта близнецовых пар и приемных детей, напротив, предоставляют подобную информацию. Однако ни одна из работ, выполненных на приемных детях, не отвечала критериям включения в метаанализ PF.Sullivan в основном из-за косвенной диагностики заболевания, в том числе часто используемая оппонентами “биологических” взглядов на психическую патологию публикация R.J.Cadoret и соавт. Таким образом, метаанализ показал, что в литературе отсутствуют доказательные работы подобного рода.
Около 10 работ, в которых использовался близнецовый метод, отвечали условиям рассматриваемого метаанализа. Принципиально они могут быть дифференцированы на данные, полученные в сообществе, и клинические случаи. Анализ показывает, что внешние воздействия (система родительского воспитания, социально-экономическое положение или качество окружающей среды и т.д.), если их представляется возможным квалифицировать как этиологические, сильно варьируют и проявляют выраженную индивидуальную специфичность. Это подразумевает значительные трудности в объединении и совокупном рассмотрении результатов отдельных наблюдений. Поэтому авторы метаанализа делают осторожное заключение: “если [этиологическая] значимость этих эффектов [внешних воздействий] вообще отлична от нуля, то она очень мала и не превышает 5%”.
Исходя из семейных, в том числе близнецовых, клинико-эпидемиологических исследований, вклад наследственного фактора для аффективной патологии в литературе оценивается как 80% для биполярного расстройства [24, 27], 40-70% для большой депрессии (в зависимости от строгости применяемых критериев) [28], 40-50% для тревожных расстройств. Следует настороженно относиться к подобным оценкам по причинам, указанным выше.
Для изучения генетических маркеров при аффективной патологии в настоящее время развиваются несколько глобальных программ: “Генетика возвратной ранней депрессии” (Genetics of Recurrent Early-Onset Depression; GenRED), “Геном человека” (Human Genome Project) [31], “Генетические и внешние причины эмоциональных состояний у родственников” (Genetic and Environmental Nature of Emotional States in Siblings, GENESiS) и др.
В программе GenRED, предусматривающей сканирование генома, осуществляется начальная фаза исследований родственников первой степени. Средний возраст обследуемых составил 31 год для пробандов Пробанд – лицо, по отношению к которому в конкретном случае рассматриваются родственные отношения и 41 год для других родственников, при этом начало заболевания (большая депрессия) соответствовало 18,5 года, а среднее количество депрессивных эпизодов в анамнезе – 7,3. Значимые отличия от контрольных образцов были обнаружены в хромосоме 15q, и ассоциировались с доменами 15q25.3-26.2. Никаких иных маркеров установлено не было.
Вероятно, главная проблема при поиске генов-маркеров связана не во всех случаях с оправданным предположением, что кандидаты обязательно должны отражать изменение функций систем, считающихся патогенетическими. Отсюда то внимание, которое уделяется генам, кодирующим белки, являющиеся составными частями медиаторных систем, особенно систем-мишеней для действия психофармакологических средств. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на добровольцах были изучены здоровые эутимные мужчины 18-30 лет с семейной отягощенностью аффективными расстройствами или без нее. В качестве воздействия использовали однодневную диету, дефицитную по триптофану. При этом регистрируемый в крови уровень аминокислоты снижался на 89% через 5 ч после процедуры. На этом фоне у 1/3 субъектов с семейной отягощенностью (и ни у одного без аффективного анамнеза у родственников) наблюдалось снижение настроения по шкале Profile of Mood States depression scale на 10 пунктов и более. Авторами сделан вывод о том, что семейная отягощенность депрессивными расстройствами ассоциирована с генетическими изменениями в серотониновой системе или метаболизме серотонина.
В дальнейшем в прямых молекулярно-генетических исследованиях было установлено, что полиморфизмы генов серотониновых рецепторов 5-НТ1В [34], 5-НТ2А [35] и 5-НТ2С не связаны с большой депрессией. Несколько отличные результаты изложены в работе K.Yamada и соавт., которые изучали возможную ассоциацию с большой депрессией тандемных генов, локализованных в хромосоме 11q23.2 и кодирующих серотониновые 5-НТ3А- и 5-НТ3В-рецепторы. Тогда как результаты в отношении 5-НТ3А-рецепторов имели отрицательный характер, из 29 исследовавшихся SNP-полиморфизмов в структуре гена 5-НТ3В-рецептора обнаружен лишь один, который проявил некоторую взаимосвязь с большой депрессией только у женщин.
В условиях одного исследования проверяли, но не выявили влияния на депрессию генов серотониновых рецепторов (5-НТ2C, 5-НТ1D, 5-НТ1В), МАО-В, однако обнаружилась связь с триптофан-гидроксилазой 1-го типа (ТРН-1) [38]. Это наблюдение было подтверждено позднее [39] и опровергнуто данными, полученными в корейской популяции. Другой изофермент триптофан-гидроксилазы – ТРН-2 вовсе не был связан с депрессией.
При большой депрессии биохимически выявляется снижение содержания в головном мозге переносчика серотонина (5-НТТ), что обеспечивает естественный интерес исследователей к гену, кодирующему этот белок. Один из основных полиморфизмов, известный под кодом SLC6A4, который, как предполагается, может иметь функциональную значимость для 5-НТТ, описывается как присутствие (длинная L-аллель) или отсутствие (короткая S-аллель) фрагмента, состоящего из 44 пар оснований, в промотерной области гена. Высказывается мнение, что эффект аллелей промотера 5-НТТ на формирование депрессивных симптомов может реализоваться опосредованно в процессе развития мозга, но не прямо на синтез переносчика во взрослом состоянии. Было обнаружено, что гомозиготность по отсутствию указанного фрагмента (короткая аллель, SS-гаплотип) ассоциирована как с большой депрессией, так и с генерализованной тревогой. Более того, эта генетическая особенность может обеспечивать увеличение чувствительности к депрессиогенным стрессовым стимулам. С другой стороны, был получен отрицательный результат в отношении ассоциации S-аллели с униполярной, биполярной депрессией и расстройствами личности по сравнению с контролем в исследовании лиц с суицидальными попытками.
В некоторых клинических вариантах депрессии закономерно чаще наблюдается наличие S-аллели в гомозиготном и гетерозиготном состоянии, например у пациентов пожилого возраста с депрессивными симптомами, развившимися после перелома шейки бедра или инсульта. При исследовании психически здоровых испытуемых, демонстрирующих субклинический уровень депрессивных проявлений по шкале самооценки Zung SDS, обнаружена связь выраженности аффективных симптомов с наличием S-аллели. Хотя и предполагается, что S-аллель может иметь отношение к этиологии депрессий и даже определяется достоверность различий при частотном анализе, абсолютные значения не производят соответствующего впечатления: этот генетический вариант встречается в 45,5% у пациентов с большой депрессией против 39,9% в здоровой популяции. Более того, не обнаружено ассоциаций S-аллели с депрессией в исследовании, авторы которого выявили возможную значимость иного полиморфизма некодируемой области 5-НТТ – вариабельного числа тандемных повторов в интроне 2.
Факторный анализ психопатологических проявлений наиболее тяжелого и второго по тяжести депрессивных эпизодов в исследовании родственных пар позволил заключить, что оптимальное решение задачи о наличии этиологических вариантов аффективной патологии существует при 4 действующих факторах, минимум 3 из которых имеют выраженный наследственный характер.
Ограниченное количество генетических этиологических факторов выявляется во многих исследованиях. В качестве примера рассмотрим работу, выполненную в США в штате Юта. Выбор данной популяции, по общегеномным характеристикам близкой к североевропейскому типу, для изучения не случаен. Значительную долю населения штата составляют мормоны, религиозные убеждения которых не допускают употребления кофе, алкоголя, табака, кроме того, их семьи более велики по сравнению со средним составом в США; эти обстоятельства позволяют предполагать возможность получения относительно “чистых” результатов при репрезентативном семейном анализе. Авторы подробно изучили ассоциацию генетического материала 12-й хромосомы с большой депрессией, оценив также частотность исследуемых генотипов в семьях больных с большой депрессией. Всего оценивали состояние 628 маркеров у 1890 испытуемых из 110 отягощенных семей. Установлена значимая связь (p<0,00003) маркера D12S1300 с депрессией у мужчин; вариант совместной значимости указанного маркера и близлежащего D12S1706 был еще более выражен (p<0,0000007). У женщин подобной закономерности не выявлено.
Несколько отличные результаты описаны при изучении более тонких клинических дифференциаций аффективной патологии. Возвратная большая депрессия с ранним началом считается строго зависящей от семейного фактора. Полагают, что не менее 16 аллелей Аллель – один из нескольких альтернативных вариантов гена в данном локусе. могут быть ассоциированы с этим заболеванием. В частности, мутация (аллель 124-bp) в гене D2-рецептора (серин в локусе 2944) встречается в 3 раза чаще и вызывает в 4,5 раза больший риск развития заболевания у женщин с семейной отягощенностью по сравнению с контролем; у мужчин зависимости нет.
При оценке тревожной депрессии высказывается мнение о сходной генетической детерминации как депрессивной, так и тревожной компоненты. Иными словами, авторы рассматривают данную патологию как отдельное от других аффективных проявлений расстройство, имеющее наследственный характер. Использовав для генотипирования более 2,5 тыс. испытуемых, в том числе около 300 родственных пар, исследователи вышеупомянутой программы GENESiS установили, что среди изученных 408 потенциальных маркеров лишь 2 проявляют связь с тревожной депрессией. Это локусы хромосомы 1p в районе маркера D1S2892 и 6р вблизи D6S1610. Функциональная значимость указанных областей недетерминирована.
