Биологические основы трансплантации органов и тканей и реакция тканевой несовместимости.
Биологические основы трансплантации органов и тканей и реакция тканевой несовместимости.
Известно, что полное приживление тканей наблюдается только при аутотрансплантации, когда пересаживают органы или ткани одного и того же индивида или однояйцевых близнецов. При всех других видах пересадки органов и тканей со стороны реципиента неизбежно развивается реакция трансплантационного иммунитета – отторжение пересаженного биологического объекта. Реакция отторжения трансплантата начинается после включения пересаженного органа донора в кровоток реципиента и полностью завершается к 7 – 10 суткам после операции. Смыслом этой реакции является защита организма реципиента, его индивидуально-уникального белкового, молекулярного и тканевого своеобразия от “чужого”, не свойственного ему, антигенного набора.
Реакция трансплантационного иммунитета реализуется посредством образования антител к пересаженным тканям при так называемой “совместной работе” макрофагов (А-лимфоцитов), В-лимфоцитов (костномозговых) и Т-лимфоцитов (тимусного происхождения). Непосредственное участие в этом процессе принимают иммуноциты, в частности Т-киллеры. Взаимодействие субпопуляций системы Т-, В-, А-лимфоцитов, где ведущая роль отдается субпопуляции Т-лимфоцитов (Т-хелперам, Т-супрессорам, Т-киллерам) определяет современную иммунологическую концепцию трансплантации тканей и органов.
Расположенные на поверхности клеток антигены называются антигенами тканевой совместимости или гистосовместимости. В свою очередь генетические структуры, определяющие индивидуальность и синтез антигенов гистосовместимости называются генами тканевой совместимости. Все антигены гистосовместимости принято подразделять на: 1.антигены главного комплекса тканевой совместимости (МНС – major histocompatibility complex), на которые возложена основная ответственность за реакцию тканевого отторжения; 2. Антигены малого комплекса тканевой совместимости.
У человека система главного комплекса гистосовместимости известна под названием HLA-КОМПЛЕКС (ЛЕЙКОЦИТАРНЫЕ АНТИГЕНЫ ЧЕЛОВЕКА). HLA-комплекс связан с одним локусом в соответствующей паре аутосомных хромосом и подразделяется на пять генетических структурных единиц – A, B, C, D, и DB-сублокусы. Антигены, принадлежащие A, B, C (I класса) определяются серологически. Антигены, принадлежащие II классу (D, DP, DR, DQ) HLA-комплекса, определяются реакцией культуры смешанных лейкоцитов донора и реципиента. Перечисленные реакции составляют так называемый дотрансплантационный иммунологический мониторинг и являются основой для типирования совместимости донора и реципиента.
При первичной аллотрансплантации органа или ткани, в течение первых 3 – 5 суток, развивается афферентная стадия реакции трансплантационного иммунитета, во время которой иммунокомпетентные клетки реципиента распознают (идентифицируют) чужеродный антиген (ткань трансплантата). Затем, с 4 – 5-тых суток, в пересаженной ткани или органе развивается нарушение микроциркуляции за счет нарастающего отека. Постепенно, но достаточно интенсивно, начинается инвазия трансплантата мононуклеарными клетками реципиента. В этот период развивается основная фаза иммунной реакции отторжения – Т-лимфоциты приобретают цитотоксичность, а система В-лимфоцитов активно синтезирует антитела к антигенам донора. В результате этого процесса тканевая структура (алло- или ксенотрансплантат) уничтожается. Активация иммунитета антигенами гистосовместимости приводит к сенсибилизации организма реципиента и уже повторная пересадка от одного и того же донора или близкого к нему по антигенным свойствам вызывает реакцию отторжения в два и более раз быстрее.
Преодоление реакции тканевой несовместимости с целью достижения или продления клинического эффекта трансплантации осуществляется по двум путям :
ТКАНЕВОЕ ТИПИРОВАНИЕ – подбор на основании типирования донора и реципиента наиболее близких по антигенным свойствам.
Иммунодепрессивное воздействие на систему иммунитета реципиента посредством физических, химических и биологических факторов.
Тканевое типирование – наиболее физиологический и безопасный метод достижения цели трансплантации, но вместе с тем достаточно трудоемкое и сложное исследование реципиента и донора.
Другой путь достижения цели трансплантации или продления ее клинического эффекта лежит в проведении иммунодепрессивного воздействия, включающего три группы мероприятий:
1. НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОДЕПРЕССИЯ – основывается на подавлении иммунокомпетентной системы реципиента антимитотическими препаратами типа азатиоприн, имуран, глюкокортикоидами (преднизолон, урбазон) препаратами извращающими нормальный синтез антител (хлорамфеникол, винкобластин), а также антилимфоцитарными сыворотками. В результате воздействия этих препаратов значительно увеличивается срок выживаемости HLA-совместимых аллотрансплантатов, а также выживаемость несовместимых реципиентов. Вместе с тем, этот метод имеет существенные недостатки, одним из которых является формирование у реципиента состояния иммунодефицита, в результате чего повышается восприимчивость к инфекции и опухолевому росту.
2. ЗАМЕНА ГЕМАТОЛИМФОИДНОЙ СИСТЕМЫ РЕЦИПИЕНТА до аллотрансплантации клетками костного мозга донора. Достигается путем тотального радиологического уничтожения лимфоидных тканей реципиента с последующей пересадкой костного мозга. Метод имеет не очень широкое распространение из-за своей сложности и большой вероятности развития тяжелых последствий.
3. СЕЛЕКТИВНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ Т-КИЛЛЕРНЫХ ЛИМФОЦИТОВ моноклональными антителами с одновременной стимуляцией активности Т-супрессоров. Иммунодепрессантом обладающим подобным действием является известный и широко распространенный препарат – Sandimum (Циклоспорин А).
Увеличение числа успешных трансплантаций благодаря использованию иммунодепресии и длительный период наблюдения за этими пациентами позволили выявить многочисленные ее побочные действия и эффекты. Так достоверно установлено, что у трансплантированных больных угнетается кроветворение и возрастает опасность развития опухолевых заболеваний. Другой опасностью иммунодепрессии является развитие инфекционно-воспалительных, грибковых, паразитарных и вирусных заболеваний. При использовании преднизолона более часто встречаются такие осложнения как синдром Кушинга, желудочно-кишечные кровотечения, острые язвы желудка и кишечника со свойственными им осложнениями, катаракта, гипертоническая болезнь. Назначение больших доз стероидных гормонов приводит к развитию асептического некроза шейки бедра и других костей. Длительное введение антилимфоцитарного глобулина вызывает развитие сывороточного нефрита, нефрита Масуги, тромбоцитопении и аллергических реакций. Азатиоприн может приводить к подавлению функции костного мозга и вызывать угнетение пролиферации. Установлено, что стероиды и азатиоприн обладают мутагенным действием, что вполне может приводить к аномалии развития плода при беременности и врожденным дефектам.
Наиболее оптимальным препаратом для иммунодепрессивного воздействия в послеоперационном периоде в настоящее время признано считать Циклоспорин А. Вместе с тем, он также не лишен побочных эффектов и обладает нефротоксическим действиием.
